Zwei große Phase IIb-Studien, POWER 1 (USA) und 2 (Europa) führten im Juni 2006 in den USA zur beschleunigten Zulassung von Darunavir bei vorbehandelten Patienten. In die POWER-Studien waren fast 600 Patienten aufgenommen worden. Die Vorbehandlung war mit drei Klassen (im Median 11 Substanzen) intensiv, zur Baseline bestanden zahlreiche Resistenzen. Getestet wurden mehrere Ritonavir-geboosterte Darunavir-Dosen gegen einen geboosterten Vergleichs-PI. In der 600 mg Gruppe (600/100 BID) blieb die Viruslast bei immerhin 46 % der Patienten auch nach 48 Wochen unter 50 Kopien/ml (Lazzarin 2006) - ein im Vergleich zum Kontroll-PI (10 %) signifikant besseres Ergebnis und in einer Patientengruppe mit derart limitierten Optionen bis dato nicht beobachteter Erfolg. Die Ansprechraten wurden durch die gleichzeitige Gabe des Fusionsinhibitors T-20 noch deutlich verbessert (Youle 2006). Die Ergebnisse von POWER 3, einer weiteren, nicht-randomisierten Studie zur Langzeitverträglichkeit an 458 vorbehandelten Patienten, bestätigten diesen Erfolg (Saag 2006).

Natürlich ist auch die Wirkung von Darunavir nicht grenzenlos. Insgesamt 11 Resistenzmutationen wurden aus den POWER-Studien identifiziert. Sie liegen überwiegend an den Codons 32, 47, 50 und 87 (De Meyer 2006), ab 3 Mutationen nimmt die Effektivität von Darunavir deutlich ab. Die Vorbehandlung mit Amprenavir (es besteht eine Ähnlichkeit dieser beiden PIs, im Resistenzprofil gibt es Überlappungen) scheint die Wirkung nicht zu kompromittieren, vor allem aufgrund der sehr hohen genetischen Resistenzbarriere (Parkin 2007). Dies gilt wohl auch für Patienten mit Tipranavir-Vorbehandlung (Elston 2007).

Darunavir wird abgesehen von moderaten gastrointestinalen Nebenwirkungen sehr gut vertragen. Die Diarrhoen sind sogar eher milder als bei anderen PIs (Lazzarin 2006). Dyslipidämien und Leberwerterhöhungen, die beim aktuellen Haupt-PI-Konkurrenten Tipranavir auftreten, scheinen kaum eine Rolle zu spielen. Relevante Interaktionen bestehen mit Lopinavir - die Plasmaspiegel von Darunavir sinken, eine Kombination sollte vermieden werden. Dies gilt auch für Saquinavir oder Kombinationen mit Sildenafil und Östrogenpräparaten.

Momentan laufen zahlreiche Studien mit Darunavir. Gespannt sein darf man vor allem auf die Vergleichsstudien mit Lopinavir an therapienaiven (C211, ARTEMIS) und an vorbehandelten (C214) Patienten, zu denen allerdings noch keine Daten vorliegen. Untersucht wird Darunavir derzeit auch in Kombination auch in Kombination mit dem Zweitgenerations-NNRTI Etravirin (DUET-Studien) und sogar als Monotherapie. Das volle Potential dieser Substanz wird daher sicher erst in den nächsten zwei, drei Jahren zutage treten.

Die aktuell empfohlene Dosis sind 2 x 600 mg (2 x 2 Pillen à 300 mg täglich), die jeweils mit 100 mg Ritonavir zu boostern sind. Die Einnahme wird zur Nahrungseinnahme empfohlen, wobei die Art der Nahrung keine Rolle spielt. Zugelassen ist Darunavir bei vorbehandelten Patienten, bei denen es, so die Packungsbeilage, "unter mehr als einem Behandlungsschema mit einem PI zu einem Therapieversagen gekommen ist". Wahrscheinlich kann Prezista ab dem 15.3.07 verschrieben werden. Der Apothekenverkaufspreis wird 867,14 Euro für eine Monatspackung à 120 Filmtabletten betragen.

Literatur

1. De Meyer S, Vangeneugden T, Lefebvre E, et al. Phenotypic and genotypic determinants of TMC114 (darunavir) resistance: POWER 1, 2 and 3 pooled analysis. Abstract P196, 8th ICDTHI 2006; Glasgow, Scotland.

2. Elston R, Kuritzkes D, Bethell R. An investigation into the influence of the tipranavir-asssociated v82l/t mutations on the susceptibility to darunavir and brecanavir. Abstract 602, 14^th CROI 2007, Los Angeles. Abstract: http://www.retroconference.org/2007/A bstracts/29244.htm

3. King NM, Prabu-Jeyabalan M, Nalivaika EA, et al. Structural and thermodynamic basis for the binding of TMC114, a next-generation human immunodeficiency virus type 1 protease inhibitor. J Virol 2004, 78:12012-21. http://amedeo.com/lit.php?id=15479840

4. Kohn Y, Nakata H, Maeda K, et al. Novel bis-tetrahydrofuranylurethane-containing nonpeptidic protease inhibitor (PI) UIC-94017 (TMC114) with potent activity against multi-PI-resistant HIV in vitro. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 3123-3129. http://aac.asm.org/cgi/content/abstract/47 /10/3123

5. Lazzarin A, Queiroz-Telles F, Frank I, et al. TMC114 provides durable viral load suppression in treatment-experienced patients: POWER 1 and 2 combined week 48 analysis. TUAB0104, XVI IAC 2006, Toronto.

6. Parkin N, Stawiski E, Chappey C, Coakley E. Darunavir/amprenavir cross-resistance in clinical samples submitted for phenotype/genotype combination resistance testing. Abstract 607, 14^th CROI 2007, Los Angeles. Abstract: http://www.retroconference.org/2007/A bstracts/30139.htm

7. Saag M, Falcon R, Lefebvre E. Efficacy and safety results of darunavir/ritonavir in treatment-experienced patients: POWER 3. Abstract 957, 44th IDSA 2006, Toronto.

8. Youle M, Staszweski S, Clotet B, et al. Concomitant use of an active boosted protease inhibitor with enfuvirtide in treatment-experienced, HIV-infected individuals: recent data and consensus recommendations. HIV Clin Trials 2006; 7: 86-96. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16798623