Raltegravir (MK-0518) ist ein Strangtransfer-Inhibitor der Firma MSD und momentan eine der spannendsten neuen antiretroviralen Substanzen überhaupt. Die beeindruckenden Daten einer auf der letzten CROI in Denver vorgestellten Phase-II-Studie wurden jetzt durch zwei große Phase III-Studien bestätigt. In BENCHMRK-1 und -2 erhielten 699 Patienten mit Dreiklassen-Resistenz entweder 2 x 400 mg Raltegravir täglich oder Plazebo zu einer optimierten Therapie [1,2]. Nach 16 Wochen hatten 79 % (versus 43 %) eine Viruslast unter 400 Kopien/ml erreicht. Selbst unter jenen Patienten, in denen nach dem genotypischem Resistenztest zu Beginn keine einzige aktive Substanz mehr vorhanden war, lag die Rate bei 57 % (versus 10 %). Die Verträglichkeit war zudem sehr gut und mit Plazebo vergleichbar. Die Daten zur Resistenzentwicklung unter Raltegravir sind noch limitiert, es scheint aber wenigstens zwei genetische Resistenzpfade zu geben, entweder über die Mutation N155H oder über Q148K/R/H, die beide im katalytischen Kern der Integrase lokalisiert sind [1]. Das Expanded Access-Programm, das für Deutschland für Februar/März 2007 angekündigt ist, wird weiterhin sehnlichst erwartet.

Elvitegravir (GS-9137, früher JTK-303) ist ein Integrasehemmer von Gilead, der biochemisch den Chinolon-Antibiotika ähnelt. Wie Raltegravir hemmt auch Elvitegravir den Strangtransfer. Im Gegensatz zu Raltegravir muss Elvitegravir jedoch mit 100 mg Ritonavir geboostert werden, dafür ist wohl die tägliche Einmalgabe möglich. Die jetzt auf der CROI vorgestellten Daten einer Phase-II-Studie, in der 278 Patienten entweder drei geboosterte Dosen (20, 50 und 125 mg) Elvitegravir oder einen neuen geboosterten Proteaseinhibitor (PI) erhielten, zeigten ein gutes Ansprechen unter Elvitegravir [3]. Zwar musste der 20 mg-Arm wegen hoher Versagensrate abgebrochen werden, dafür erreichten in den höher dosierten Armen mehr Patienten nach 16 Wochen eine Viruslast unter 50 Kopien/ml als im PI-Arm (ca. 40 versus 30 %). Vor vorschnellen Vergleichen mit den Raltegravir-Daten sei gewarnt, da diese Studie anders konzipiert war - es wurde gegen einen aktiven PI und nicht gegen Plazebo verglichen. Die Verträglichkeit war wie bei Raltegravir sehr gut. Auch bei Elvitegravir lassen sich durch in-vitro Passagen Resistenzmutationen selektionieren, es scheint ebenfalls mindestens zwei Resistenzpfade zu geben, und zwar über T66I oder E92Q [4]. Vor allem E92Q scheint für eine hohe Resistenz zu sorgen. Teilweise überlappen sich die Resistenzen von Elvitegravir und Raltegravir, klassenübergreifende Kreuzresistenzen könnten also möglich sein [4]. Klinische Daten werden diese Befürchtungen hoffentlich widerlegen.

GSK-364735 ist ein Strangtransferinhibitor von GlaxoSmithKline, der derzeit noch zusammen mit der Firma Shionogi entwickelt wird. In einer Phase-I-Studie an 79 gesunden Probanden wurden zwischen 50 und 400 mg täglich gut vertragen [5], Phase-II-Studien sind im Gange.

Wie bei allen neuen Wirkstoffklassen bleiben auch bei den Integrase-Inhibitoren derzeit noch viele Fragen offen. Zwar ist die Verträglichkeit über einige Wochen gut, über Langzeittoxizitäten ist jedoch noch nichts bekannt. Eine klassenübergreifende Kreuzresistenz scheint, wenn auch unwahrscheinlich, zumindest möglich. Es scheint zudem einige ungünstige Interaktionen zu geben, und möglicherweise sprechen auch nicht alle Patienten auf Integrase-Inhibitoren an. Dennoch geben die bisherigen Ergebnisse Anlass zur Hoffnung, dass auch bei Patienten mit multiresistenten Viren die HIV-Infektion wieder zumindest für eine Zeitlang kontrolliert werden kann.

1. Cooper D, Gatell J, Rockstroh J, et al. Results of BENCHMRK-1, a phase III study evaluating the efficacy and safety of MK-0518, a novel HIV-1 integrase inhibitor, in patients with triple-class resistant virus. Abstract 105aLB, 14th CROI 2007, Los Angeles.

2. Steigbigel R, Kumar R, Eron J, et al. Results of BENCHMRK-2, a phase III study evaluating the efficacy and safety of MK-0518, a novel HIV-1 integrase inhibitor, in patients with triple-class resistant virus. Abstract 105bLB, 14th CROI 2007, Los Angeles.

3. Zolopa A, Mullen M, Berger D, et al. The HIV integrase inhibitor GS9137 demonstrates potent ARV activity in treatment-experienced patients. Abstract 143LB, 14th CROI 2007, Los Angeles.

4. Jones G, Ledford RM, yu F, et al. In vitro resistance profile of HIV-1 mutants selected by the HIV-1 integrase inhibitor, GS-9137 (JTK-303). Abstract 627, 14th CROI 2007, Los Angeles.

5. Reddy S, Min S, Borland J, et al. A double-blind, parallel, randomized, placebo-controlled, single and repeat dose-escalation study to investigate the safety, tolerability, and pharmacokinetics of the HIV integrase inhibitor GSK364735 in healthy subjects. Abstract 562, 14th CROI 2007, Los Angeles.