Am 21. Dezember 2007 wurde mit Raltegravir (Handelsname Isentress^®) der erste Integrase-Hemmer für die Behandlung der HIV-Infektion in Europa zugelassen. Bereits im Oktober hatte die amerikanische FDA der Herstellerfirma Merck Sharp & Dohme (MSD) grünes Licht gegeben. Wie bei vielen neuen HIV-Medikamenten gilt die Indikation auch bei Raltegravir (frühere Bezeichnung MK 05-18) nicht uneingeschränkt für alle HIV-Patienten - sondern nur für "vorbehandelte, erwachsene Patienten mit nachgewiesener HIV-Replikation trotz antiretroviraler Therapie".

Dennoch ist die Einführung Raltegravirs schon jetzt ein Meilenstein und eine echte Bereicherung für die HIV-Therapie - nach Nukleosidanaloga, NNRTIs, Proteasehemmern, dem Fusionshemmer T-20 und dem CCR5-Antagonisten Maraviroc sind die Integrasehemmer nunmehr die sechste zugelassene antiretrovirale Wirkstoffklasse, mit der HIV-infizierte Patienten behandelt werden können. Im Folgenden wird die aktuelle Datenlage zu der Substanz kurz zusammengefasst.

Raltegravir ist ein Naphtyridincarboxamid und ein so genannter Strangtransfer-Inhibitor - er hemmt die Integrase bei ihrer Aufgabe, das Andocken und die irreversible Bindung der Hydroxylenden der viralen DNA an die Phosphodiesterbrücken der Wirts-DNA zu vermitteln (Hazuda 2000). Raltegravir hat dabei eine breite Wirkung gegen R5- und X4-trope HIV-1-Stämme, sogar HIV-2 wird supprimiert. Unter einer Monotherapie mit Raltegravir sank die Viruslast nach 10 Tagen um 1,7-2,2 Logstufen (Markowitz 2006). Die Daten von 005, einer im April letzten Jahres im Lancet veröffentlichten Phase-II-Studie waren noch beeindruckender (Grinsztejn 2007): 179 Patienten mit langer Vortherapie (im Median 10 Jahre, ca. 30 % waren ohne eine andere aktive Substanz im Resistenztest) erhielten verschiedene Dosen Raltegravir oder Plazebo. Nach 24 Wochen war die Viruslast in den Raltegravir-Armen um 1.80-1.87 Logstufen gefallen, bei nur 0.35 Logstufen im Plazeboarm. Nach 48 Wochen hatten 64 % der Patienten eine Viruslast unterhalb 50 Kopien/ml, verglichen mit nur 9 % im Plazeboarm - für derart intensiv vortherapierte Patienten ein außergewöhnliches Ergebnis (Grinsztejn 2007).

Bestätigt wurden diese Daten durch BENCHMRK-1 und -2, zwei große Phase III-Studien, die letztlich auch zur Zulassung von Raltegravir führten. In diesen beiden identischen Studien erhielten insgesamt 699 intensiv vorbehandelte Patienten mit Dreiklassen-Resistenz entweder 2 x 400 mg Raltegravir täglich oder Plazebo zu einer optimierten Therapie (Cooper 2007, Steigbigl 2007). Nach 16 Wochen hatten 79 % (versus 43 %) eine Viruslast unter 400 Kopien/ml erreicht. Selbst unter jenen Patienten, in denen nach dem genotypischem Resistenztest zu Beginn keine einzige aktive Substanz mehr vorhanden war, lag die Rate bei beachtlichen 57 % (versus 10 %). Die Verträglichkeit war in diesen Studien zudem sehr gut und mit dem Plazeboarm vergleichbar. Bislang sind keine für Raltegravir spezifischen Nebenwirkungen bekannt geworden. Ein anfänglich befürchtetes erhöhtes Tumorrisiko unter Raltegravir scheint nach einer im Juli 2007 veröffentlichten Analyse sämtlicher Studien nicht zu bestehen.

Auch an therapienaiven Patienten wurde Raltegravir bereits mit Erfolg getestet. In einer doppelblind randomisierten Phase-II-Studie erhielten 197 zuvor unbehandelte Patienten bei einem Backbone aus Tenofovir+FTC entweder Efavirenz oder verschiedene Dosen Raltegravir (Markowitz 2007). Die Geschwindigkeit des Viruslast-Abfalls war in den Raltegravir-Armen in den ersten Wochen überraschenderweise höher als unter Efavirenz, was zu zahlreichen Spekulationen Anlass gab (Murray 2007). Nach 24 Wochen war die Zahl der Patienten mit einer Viruslast unter 50 Kopien/ml in allen Armen mindestens genauso hoch wie unter Efavirenz. Die Verträglichkeit von Raltegravir war auch in dieser Studie exzellent, ZNS-Störungen oder Dyslipidämien wurden weniger beobachtet als unter Efavirenz (Markowitz 2007). Für die weitere Zukunft könnte somit, sofern sich diese Daten bestätigen, die Indikation für Raltegravir erweitert werden.

Was ist bislang zur Resistenzentwicklung bekannt? Es scheint wenigstens zwei genetische Resistenzpfade zu geben, entweder über die Mutation N155H oder über die Mutation Q148K/R/H, die beide im katalytischen Kern der Integrase lokalisiert sind (Grinsztejn 2007). Die Resistenzen scheinen bei einer sonst unwirksamen Background-Therapie relativ schnell aufzutreten - in der oben beschriebenen 005-Studie entwickelten 38 von 133 (29 %) Patienten ein virologisches Versagen unter Raltegravir - bei immerhin 34 Patienten wurde nach nur 24 Wochen entweder die N155H Mutation oder eine Q148H/R/K Mutation beobachtet. Die Resistenzbarriere scheint also nicht hoch zu sein. Wahrscheinlich gibt es außerdem - ähnlich wie bei den NNRTIs - Kreuzresistenzen unter den Integrasehemmern. Was nach in vitro Daten schon befürchtet worden war, scheint sich durch erste klinische Daten zu dem Gilead-Integrasehemmer Elvitegravir zu bestätigen (DeJesus 2007).

Ebenfalls noch relativ limitiert sind die Daten zu Interaktionen. Allerdings ist Raltegravir offensichtlich weder ein Induktor noch ein Inhibitor des Cytochrom 450 Enzymsystems - klinisch relevante Interaktionen mit anderen antiretroviralen Substanzen scheinen eher unwahrscheinlich zu sein (Iwamoto 2007). Bei gleichzeitiger Einnahme von Rifampicin sinken allerdings die Spiegel, so dass diese Kombination eher vermieden werden sollte.

Die empfohlene Dosis von Isentress^® beträgt zweimal täglich 1 Tablette zu 400 mg (Flaschen enthalten jeweils 60 Tabletten), unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Bei Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig. Für Schwangere und Kinder liegen bislang keine Daten vor. Der Preis pro Monatspackung liegt nach Lauertaxe bei 1062 Euro und damit nur unwesentlich niedriger als für die kürzlich zugelassene Dreifachtherapie mit Atripla^® (1212 Euro).

Zusammenfassend ist Raltegravir für viele Patienten mit multiresistenten Viren eine echte Hoffnung, die HIV-Infektion wieder kontrollieren zu können - ein "austherapiert" gibt es nicht mehr. Allerdings sollte man Raltegravir genauso überlegt und immer in Kombination einsetzen wie andere Medikamente - eine Resistenzgefahr besteht auch hier.

Literatur

1. Cooper D, Gatell J, Rockstroh J, et al. Results of BENCHMRK-1, a phase III study evaluating the efficacy and safety of MK-0518, a novel HIV-1 integrase inhibitor, in patients with triple-class resistant virus. 14th CROI 2007, Los Angeles. Abstract 105aLB
2. DeJesus E, Cohen C, Elion R, et al. First report of raltegravir (RAL, MK-0158) use after virologic rebound on elvitegravir (EVT, GS 9137). Abstract TUPEB032, 4th IAS 2007, Sydney.
3. Grinsztejn B, Nguyen B, Katlama C, et al. 48 week efficacy and safety of MK-0518, a novel HIV-1 integrase inhibitor, in patients with triple-class resistant virus. Abstract H 713, 47th ICAAC 2007, Chicago.
4. Grinsztejn B, Nguyen BY, Katlama C, et al. Safety and efficacy of the HIV-1 integrase inhibitor raltegravir (MK-0518) in treatment-experienced patients with multidrug-resistant virus: a phase II randomised controlled trial. Lancet 2007, 369:1261-9. http://amedeo.com/lit.php?id=17434401
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9. Markowitz M, Nguyen BY, Gotuzzo E, et al. Rapid and durable antiretroviral effect of the HIV-1 Integrase inhibitor raltegravir as part of combination therapy in treatment-naive patients with HIV-1 infection: results of a 48-week controlled study. J AIDS 2007, 46:125-33. http://amedeo.com/lit.php?id=17721395
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11. Murray JM, Emery S, Kelleher AD, et al. Antiretroviral therapy with the integrase inhibitor raltegravir alters decay kinetics of HIV, significantly reducing the second phase. AIDS 2007, 21:2315-21. http://amedeo.com/lit.php?id=18090280
12. Steigbigel R, Kumar R, Eron J, et al. Results of BENCHMRK-2, a phase III study evaluating the efficacy and safety of MK-0518, a novel HIV-1 integrase inhibitor, in patients with triple-class resistant virus. 14th CROI 2007, Los Angeles. Abstract 105bLB