Hamburg, 7. November 2003 - Triple-Nukes-Therapien, also die Kombination aus drei Nukleos(t)idanaloga, waren in den letzten Jahren für viele HIV-Patienten eine relevante Option. Die Vorteile liegen auf der Hand: Wenig Pillen, wenig Interaktionen, keine PI- oder NNRTI-typischen Nebenwirkungen und das Potential, sich noch zwei komplette Substanzklassen für später aufsparen zu können. In den letzten Monaten kam diese Strategie allerdings zunehmend ins Gerede, und wohl selten zuvor flatterten den HIV-Behandlern zu einem Thema derartig viele Warnzettel und Infobriefe auf die Schreibtische wie in den letzten Wochen. Ob es beteiligte oder auch unbeteiligte pharmazeutischen Firmen, englische Expertenkommissionen, die amerikanische Gesundheitsbehörde FDA, die europäische EMEA oder gar die Weltgesundheitsbehörde WHO waren - stets ging es um die Risiken von Triple-Nukes-Therapien - und mitunter wohl auch um viel Geld. Im folgenden wird der derzeitige wissenschaftliche Stand zu Triple-Nukes zusammengefasst.

AZT+3TC+ABC

Die Kombination aus AZT+3TC+ABC in einer Tablette Trizivir^® ist die klassische Triple-Nukes-Therapie und die einfachste HAART, was die Pillenzahl angeht. Nur zwei Pillen pro Tag ergeben eine Dreifachkombination! Sie wird ausserdem meist gut vertragen - abgesehen von dem seltenen Abacavir-Hypersensitivitätssyndrom, das mitunter sehr schwer verlaufen kann (Bossi 2002). In Bedrängnis gekommen ist Trizivir^® allerdings vor allem, weil es virologisch wohl doch nicht so effektiv wie "divergente" Kombinationen aus mehreren Substanzklassen ist. Dieses war zunächst vor allem bei Risikopatienten der Fall. In der CNA3005-Studie erreichten zwar etwa gleich viel Patienten nach einem Jahr weniger als 400 Kopien/ml wie unter AZT+3TC+Indinavir, doch gab es einen wichtigen Unterschied bei Patienten mit über 100.000 Kopien/ml zur Baseline (Staszewski 2001): Es erreichten hier nur 31 % versus 45 % eine Viruslast unter 50 Kopien/ml. Allerdings war diese Studie doppelblind randomisiert - alle Patienten nahmen insgesamt 16 Tabletten verteilt auf drei Gaben ein, wodurch der mögliche, positive Effekt einer verbesserten Compliance zugunsten von Trizivir^® entfiel. In der offen randomisierten CN3014-Studie war daher auch kaum ein Unterschied zwischen AZT+3TC+Abacavir und AZT+3TC+Indinavir zu sehen - allerdings gab es in dieser Studie nicht unerhebliche methodische Probleme (Vibhagool 2001).

In ACTG 5095 wurden AZT+3TC+ABC nun erstmals auch gegen NNRTI-haltige Kombinationen getestet (Gulick 2003). In dieser doppelblind randomisierten US-Studie erhielten 1147 therapienaive Patienten entweder AZT+3TC+ABC, AZT+3TC plus Efavirenz oder AZT+3TC+ABC plus Efavirenz. Endpunkt war virologisches Versagen, definiert als eine Viruslast von mehr als 200 Kopien/ml nach 16 Wochen oder später. Nach durchschnittlich 32 Studienwochen hatten 21 % der Patienten im Trizivir^®-Arm eine Viruslast über 200 Kopien/ml - in den beiden kombiniert ausgewerteten Efavirenz-Armen waren es nur 11 %. Dieser Unterschied war signifikant, der Triple-Nukes-Arm wurde darauf hin abgebrochen. Zu Woche 48 hatten 74 % vs. 89 % der Patienteen eine Viruslast unter 200 Kopien/ml. Dagegen zeigten sich in der französischen CNA3007-Studie keine Unterschiede zwischen AZT+3TC+ABC und AZT+3TC plus Nelfinavir (Matheron 2003). In dieser offen randomisierten Studie an 197 Patienten lagen die 48-Wochen-Raten von Patienten mit < 50 Kopien/ml allerdings nur bei 57 bzw. 58 %. Auf dem Europäischen Kongress in Warschau wurde dagegen von einem besserem Ansprechen berichtet. Hier lag die Rate des Therapieversagens bei 120 Patienten nur bei 15 % - allerdings war diese Studie retrospektiv (Astriti 2003).

Mag auch die Primärtherapie mit Trizivir problematisch sein, als Erhaltungstherapie scheint es besser zu funktionieren: zahlreiche Studien wie TRIZAL, NEFA oder CNA30017 demonstrierten, dass Patienten unter einer erfolgreichen PI- oder NNRTI-haltigen HAART relativ gefahrlos auf Trizivir bzw. auf Abacavir plus zwei Nukleosidanaloga umsteigen können (Katlama 2003, Montaner 2000, Martinez 2003). Andererseits ist diese Strategie nicht ohne Risiken - insbesondere bei lange vorbehandelten Patienten kann es zu einem virologischen Versagen kommen (Opravil 2002, Martinez 2003).

Tenofovir-haltige Triple-Nukes

In diesem Sommer machten mehrere Studien von sich reden, die zeigten, dass eine Kombination aus Tenofovir (Viread^®) plus zwei Nukleosidanaloga ungünstig ist. Nachdem zunächst eine kleine Pilotstudie an 19 Patienten von einem schlechten Ansprechen unter ABC+3TC+Tenofovir berichtet hatte (Farthing 2003), war es vor allem die ESS3009-Studie, die wohl vorerst das Ende von der Triple-Nukes-Therapie mit Tenofovir einläutete (Gallant 2003). In dieser Studie wurde eine fixe Kombination aus ABC+3TC plus Tenofovir einmal täglich gegen ABC+3TC plus Efavirenz untersucht. Insgesamt 345 therapienaive Patienten wurden eingeschlossen. Nach der Auswertung der ersten 194 Patienten wurde die Studie abgebrochen - im Tenofovir-Arm hatten 49 % ein virologisches Therapieversagen erlitten, im Efavirenz-Arm dagegen nur rund 5%. Erste genotypische Resistenzanalysen zeigten, dass bei den Patienten mit Therapieversagen im TDF-Arm in einem großen Teil der Fälle die M184V-Mutation vorlag, in der Mehrzahl kombiniert mit der TDF-Resistenzmutation K65R. Obgleich die Gründe für ein derart miserables Ergebnis noch unklar sind (diskutiert werden neben negativen Interaktionen vor allem eine niedrige genetische Resistenzbarriere und präexistierende Mutationen), sollte diese Kombination bis auf weiteres vermieden werden. Dies scheint auch für die Kombination DDI+3TC+Tenofovir zu gelten. Obgleich es bislang hierzu keine publizierten Daten gibt, scheint die Rate virologischen Therapieversagens einem EMEA-Warnbrief zufolge hoch zu sein - in einer noch unveröffentlichten monozentrischen Pilotstudie an 24 Patienten lag die Rate virologischen Therapieversagens (weniger als 2 Logstufen Abfall nach 12 Wochen) sage und schreibe bei 91 %! Bei fast allen Patienten lagen M184V-Mutationen vor, bei der Hälfte zusätzlich K65R.

Andere Triple-Nukes-Therapien

Abseits von Trizivir^® und Tenofovir gibt es eine Reihe von weiteren Studien zu Triple-Nukes. Die Resultate sind, wen wundert's, sehr heterogen. In der offen randomisierten CLASS-Studie waren ABC+3TC+D4T genau so effektiv wie ABC+3TC plus geboostertes Amprenavir/r und nur etwas schlechter als ABC+3TC plus Efavirenz. Nach 48 Wochen erreichten 62 % der Patienten eine Viruslast unter 50 Kopien/ml, verglichen mit 59 % und 76 % in den anderen beiden Armen (Bartlett 2002). Schlechtere Ergebnisse kamen in 2003 zu D4T+DDI+ABC aus Dänemark (Gerstoft 2003). In dieser ebenfalls offen randomisierten Studie erreichten nur 43 % der Patienten eine Viruslast unter 20 Kopien/ml nach 48 Wochen. Dieses Ergebnis war signifikant schlechter als in den beiden anderen Armen (69 % für AZT+3TC plus Nelfinavir+Nevirapin, 62 % für AZT+3TC plus Saquinavir+Ritonavir). Wir selbst haben in einer - allerdings kleineren und unkontrollierten - Studie solch schlechte Erfahrungen nicht gemacht (Hoffmann 2000). In der Atlantic-Studie schließlich erwiesen D4T+DDI+3TC als virologisch signifikant schwächer im Vergleich zu D4T+DDI plus Indinavir bzw. Nevirapin (Van Leeuwen 2003). Die Unterschiede zeigten sich allerdings erst wirklich eindrücklich nach 96 Wochen. Hier war der Anteil der Patienten unter 50 Kopien/ml im Triple-Nukes-Arm nur bei 28 %, verglichen mit 44 % und 55 % in den beiden divergenten Armen. Aber auch zu AZT+DDI+3TC gibt es Daten - in einer Pilotstudie an 45 Patienten erreichten 73 % eine Viruslast unter 20 Kopien/ml (Lafeuillade 1997).

Fazit zu Triple Nukes in der Primärtherapie:

Es fällt derzeit schwer, für Triple-Nukes noch die Fahne hoch zu halten - zumindest als gleichberechtigte Primärtherapie. Auch abgesehen von den miserablen Ergebnisse von Tenofovir-haltigen Kombinationen ist diese Strategie wohl insgesamt etwas schlechter wirksam als divergente Therapien. Anderseits ist es sicherlich auch falsch, Triple-Nukes generell zu verteufeln. Denn: So schlecht ist diese Strategie nun auch wieder nicht, und vor allem Patienten mit Compliance-Problemen, aber auch Patienten mit umfangreicher, interaktionsträchtiger Komedikation (Tuberkulostase, Marcumar), kommen nach wie vor in Frage. Es ist auch zu fragen, ob Patienten - bei einer um geschätzt 10-20 % höherer Rate an Therapieversagen nach einem Jahr - nicht langfristig doch besser oder zumindest genau so gut unter Triple-Nukes laufen werden, da die Nachfolgeregime möglicherweise besser funktionieren. Studien hierzu gibt es bislang nicht. Und: Auch als "Erhaltungstherapie" ist Triple-Nukes sicherlich noch nicht vom Tisch.

Literatur und Links