25. Oktober 2003 - Anfang dieser Woche hat die amerikanische Gesundheitsbehörde FDA grünes Licht für einen neuen HIV-Proteasehemmer gegeben: Fosamprenavir (früher GW433908) oder als Handelsname Lexiva^®. Die Zulassung gilt sowohl für therapienaive als auch für vorbehandelte Patienten.

Fosamprenavir ist der Calcium-Phophatester von Amprenavir und sollte zunächst Telzir^® heissen - dieser Name wurde von der FDA jedoch nicht erlaubt, da Verwechslungen mit Trizivir^® möglich wären. Fos-Amprenavir ist besser löslich und wird besser resorbiert als das herkömmliche Amprenavir. Dies bedeutet vor allem deutlich weniger Pillen (s. u.) gegenüber den 2 x 8 Pillen Amprenavir.

Drei große Schlüsselstudien haben Fos-Amprenavir näher untersucht: NEAT, SOLO und CONTEXT. In der NEAT-Studie wurde Fos-Amprenavir bei therapienaiven Patienten mit Nelfinavir verglichen (Nadler 2003). Insgesamt 241 therapienaive Patienten wurden auf 2 x 1400 mg Fos-Amprenavir versus Nelfinavir randomisiert. Die Nukes bestanden aus Abacavir und 3TC. In der 48 Wochen-Analyse hatten 58 % der Patienten mit Fos-Amprenavir gegenüber 42 % unter Nelfinavir eine Viruslast < 50 Kopien/ml. In der Untergruppe der Patienten mit > 100.000 Kopien/ml zur Baseline war der Unterschied signifikant - er betrug 50 % versus 24 %. Überdies war die häufigste PI-Nebenwirkung, nämlich Diarrhoen, im Nelfinavir-Arm mit 18 % versus 5 % deutlich häufiger. Allerdings krankte diese Studie an relativ heterogenen Patientenpopulationen und hohen Abbruchraten in beiden Armen.

In der SOLO-Studie wurde bei insgesamt 463 Patienten Fos-Amprenavir ebenfalls gegen Nelfinavir getestet, hier jedoch als geboosterter Once-Daily-PI (1 x 1400 mg, mit 200 mg Ritonavir). Nach 48 Wochen hatten 56 % versus 52 % eine Viruslast unter 50 Kopien/ml. Auch hier gab es weniger Diarrhoen im Fos-APV-Arm, dafür allerdings häufiger Triglyceriderhöhungen. Virologisches Versagen war in SOLO bei keinem Patienten mit Fos-Amprenavir durch PI-Resistenzen verursacht (MacManus 2003), in der ungeboosterten NEAT-Studie gab es diese Unterschiede nicht.

In der Context-Studie wurden bei 320 PI-vorbehandelten Patienten verschiedene Dosen von Fos-Amprenavir gegen Lopinavir/r getestet (DeJesus 2003). Die Reduktion der Viruslast zur Woche 24 lag zwischen 1.48 und 1.66 Logstufen und unterschied sich nicht signifikant zwischen den Armen. Die Rate der Patienten mit einer Viruslast < 50 Kopien/ml nach 24 Wochen betrug in den Fos-Amprenavir-Armen 40 bzw. 42 % gegenüber 48 % im Lopinavir-Arm. Obwohl die Studie nicht ausreichend gepowert war, um wirklich einen Unterschied aufzudecken, hatte man den Eindruck, dass Lopinavir/r möglicherweise virologisch vielleicht eine Idee besser war. Allerdings wird ein längeres Follow-Up und insbesondere die Analyse der vorliegenden Resistenzen bei den Patienten notwendig sein.

Die empfohlenen Dosierungen sind variabel: Entweder 2 x 1400 mg täglich (2 x 2 Pillen), 2 x 700 mg plus 2 x 100 mg Ritonavir (2 x 2 Pillen) oder 1 x täglich 1400 mg plus 200 mg Ritonavir (1 x 4 Pillen). Die Once-Daily-Version wird für PI-vorbehandelte Patienten nicht empfohlen. Ein Vorteil der Substanz ist auch, dass es keine Restriktionen hinsichtlich der Nahrungsaufnahme gibt - Fosamprenavir kann nüchtern oder zum Essen eingenommen werden.

Was weiss man über Interaktionen? Efavirenz als potenter Induktor des Amprenavir-Metabolismus kann die Plasmaspiegel deutlich (und wahrscheinlich klinisch auch relevant) senken. Dies gilt nicht, wenn Fos-Amprenavir mit Ritonavir geboostert wird, wie kürzlich eine Studie zeigte (Wire 2002). Vorsicht ist bei einer Kombination mit Lopinavir geboten - die Spiegel (AUC, Cmin) sinken bei beiden Substanzen! Diese eigentlich interessante Salvage-Option scheint somit auszuscheiden (Kashuba 2003).

Mit der Zulassung in Europa wird es - wie immer - noch ein wenig dauern. In Deutschland läuft das Expandes Access-Programm noch vermutlich bis Ende des Jahres. Nunmehr befinden sich gleich drei zugelassene Substanzen (FTC, Atazanavir, Fos-Amprenavir) in der Warteschleife...

Literatur und Links