von Christiane Schieferstein

Frankfurt, 27. Mai 2003 - Die Therapie der chronischen Hepatitis B mit 3TC (Lamiduvin, Epivir^®) war bisher durch rasch auftretende Resistenzen eingeschränkt. Bei bis zu 50 % der HIV/HBV-Koinfizierten treten innerhalb von zwei Jahren YMDD-Mutationen der HBV-Polymerase auf, die zu einer phänotypischen Hepatitis B-Virus-Resistenz gegen Lamivudin führen. In den letzten Monaten wurden nun einige Studien zur Therapie der chronischen Hepatitis B mit den neuen Substanzen Adefovir und Tenofovir (Viread^®) veröffentlicht, die beide offenbar auch bei lamivudinresistenter Hepatitis B wirksam sind.

Adefovirdipivoxil mit Handelsnamen Hepsera^® der Firma Gilead Sciences ist seit dem 11. März 2003 in der Europäischen Gemeinschaft zur Behandlung der chronischen Hepatitis B zugelassen. Die Indikation umfaßt die kompensierte Lebererkrankung mit aktiver Virusreplikation, erhöhten Serum-Alanin-Aminotransferase-Werten und histologischen Anzeichen einer aktiven LeberentzündungFibrose oder die dekompensierte Lebererkrankung. Es wird in einer Dosierung von 10 mg einmal am Tag eingenommen und hemmt die HBV-DNA-Polymerase.

Verschiedene klinische Studien habe die Wirksamkeit von Adefovir demonstriert. Hadziyannis et al. [1] zeigten bei 185 Patienten mit HBe-Antigen-negativer chronischer Hepatitis B in einer doppelblinden Placebo-kontrollierten Studie nach Behandlung mit Adefovir eine signifikante histologische, virologische und biochemische Verbesserung bei einem Nebenwirkungsprofil ähnlich dem Placebopräparat. Häufigste Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Pharyngitis, abdominellen Schmerzen und Schwäche. Es traten im Beobachtungszeitraum von 48 Wochen keine Adefovir-resistenten Mutationen der HBV-Polymerase auf. In einer weiteren Placebo- kontrollierten Studie von Marcellin et al. [3] an insgesamt 515 Patienten mit HBe-Antigen positiver chronischer Hepatitis B zeigte sich nach 48 Wochen Adefovir (10 mg oder 30 mg) ein histologisches, virologisches und biochemisches Ansprechen. Es verloren mehr Patienten in der Verumgruppe das HBe-Antigen als Patienten in der Placebogruppe. Auch hier kam es im Beobachtungszeitraum nicht zum Auftreten von neuen Resistenzmutationen. In dieser Studie zeigte sich überdies, daß eine Dosis von 10 mg Adefovir ein besseres Risiko-Nutzen-Profil gegenüber der Gabe von 30 mg hat. Höhere Dosen haben sich bereits in der HIV-Therapie als zu nephrotoxisch erwiesen. Die Wirksamkeit von Adefovir bei HIV-/HBV-Koinfektion wurde bereits 2001 von Behamou et al. [3] in einer Studie mit 31 Patienten mit Lamivudin-resistenter HBV-Infektion belegt.

Für HIV-infizierte Patienten mit chronischer Hepatitis B gibt es derzeit noch weitere gute Nachrichten: Der nukleotidische Reverse-Transkriptase-Inhibitor Tenofovir bewies in zwei kleinen Studien seine gute in vivo-Wirksamkeit. Benhamou et al [4] beobachtete bei 12 HIV-Patienten mit lamivudinresistenter HBV-Infektion, daß die HBV-Viruslast bei Gabe 300 mg Tenofovir zu Lamivudin über einen Behandlungszeitraum von 24 Wochen signifikant rückläufig war. Neue Mutationen traten nicht auf. In einer Studie von Bruno et al. [5] war bei 5 HIV/HBV- koinfizierten Patienten mit Lamivudinresistenz nach nur vierwöchiger Gabe von Tenofovir bei keinem Patienten mehr HBV-DNA nachweisbar.

In einer anderen doppelblind randomisierten Phase II Studie [6] wurde die Wirksamkeit von Entecavir in verschiedenen Dosierungen gegen 3TC getestet. Verglichen mit 3TC liess sich die HBV-DNA nach 24 Wochen zusätzlich um 0.97 log (0.1-mg/die) bzw. 1.28 log (0.5-mg/die) senken (p < 0.0001). Es zeigte sich eine klare Dosis-Wirkungsbeziehung im Entecavir-Arm. Im Therapiearm mit 0.5 mg/die erreichten 83.7 % der Patienten eine HBV-Viruslast unterhalb der Nachweisgrenze, verglichen mit 57.5 % im 3TC-Arm (P = 0.008). Entecavir wurde gut vertragen.

Obwohl diese Studien klein und die Beobachtungsdauer kurz sind, geben diese Ergebnisse Anlaß zur Hoffnung, daß dass das bislang eingeschränkte Therapiespektrum bei der potentiell fatalen Erkrankung wie der Hepatitis B nun endlich erweitert wird.

Literatur und Links

[1] Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis Be antigen-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2003, 348:800-7.

[2] Marcellin P, Chang TT, Lim SG, et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2003 348:808-16

[3] Benhamou Y, Bochet M, Thibault V, et al. Safety and efficacy of adefovir dipivoxil in patients co-infected with HIV-1 and lamivudine-resistant hepatitis B virus: an open-label pilot study. Lancet 2001,358:718-23.

[4] Benhamou Y, Tubiana R, Thibault V. Tenofovir disoproxil fumarate in patients with HIV and lamivudine-resistant hepatitis B virus. N Engl J Med 2003, 348:177-8.

[5] Bruno R, Sacchi P, Zocchetti C, et al. Rapid hepatitis B virus-DNA decay in co-infected HIV-hepatitis B virus 'e-minus' patients with YMDD mutations after 4 weeks of tenofovir therapy. AIDS 2003, 17:783-784.

[6] Lai CL, Rosmawati M, Lao J, et al. Entecavir is superior to lamivudine in reducing hepatitis B virus DNA in patients with chronic hepatitis B infection. Gastroenterology 2002, 123:1831-8.