von Christian Hoffmann

Die Einführung des monoklonalen CD20-Antikörper Rituximab (MabThera^®) war einer der größten Fortschritte in der Onkologie in den letzten Jahren. Die Therapie maligner Lymphome hat Rituximab als neuer, hocheffektiver Wirkmechanismus geradezu revolutioniert. Bei zahlreichen Lymphomen hat der Antikörper, der hochspezifisch an CD20-positive B-Zellen bindet (CD20 wird auf den meisten Lymphom-Zellen exprimiert), das Ansprechen und die Response-Dauer konventioneller Chemotherapien erheblich verbessert [Übersicht in 1].

Bei HIV-Infizierten mit Lymphomen ist der Stellenwert bislang noch unklar. Obwohl Rituximab gewöhnlich gut vertragen wird, bestand hier die Sorge, dass durch den Angriff auf CD20-positiven Zellen, zu denen auch normale B-Zellen gehören, eine ohnehin gestörte Immunlage weiter verschlechtert wird. Dennoch sind einige HIV-Behandler in letzter Zeit dazu übergegangen, die erfreulichen Resultate bei HIV-negativen Patienten auch auf ihr Klientel zu übertragen und an Lymphomen erkrankte HIV-Patienten mit Rituximab zu behandeln.

Diese Behandler müssen sich nun vermutlich umstellen. Denn das, was Lawrence D. Kaplan aus San Francisco dem Publikum auf der 7. AIDS-Malignancy Conference in Bethesda/Washington vorgestern vorstellte, bereitet doch Anlass zur Sorge. Die Resultate von AMC 010, einer multizentrischen, prospektiven und randomisierten US-Studie an Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphomen dürfte der Euphorie um Rituximab jedenfalls zumindest im HIV-Bereich einen erheblichen Dämpfer versetzen.

Zum Studiendesign: Insgesamt 143 Patienten wurden auf eine konventionelle Chemotherapie nach dem CHOP-Schema oder auf CHOP plus Rituximab (Verhältnis 1:2, Rituximab in der üblichen Dosis von 375 mg/m² zum Tag 1 mit einer dreimonatigen Erhaltungstherapie im Anschluss an die Chemotherapie) randomisiert. Patienten wurden unabhängig vom Lymphom-Stadium (Ausnahme ZNS-Befall) oder vom HIV-Stadium eingeschlossen, Einschlusskriterium war allerdings das Vorhandenseins des CD20-Markers. Alle Patienten erhielten G-CSF, Cotrimoxazol-Prophylaxe sowie eine AZT-freie HAART zeitgleich zur Chemotherapie. Beide Gruppen unterschieden sich zur Baseline allenfalls geringfügig. In der Rituximab-Grupppe lagen die CD4-Zellen etwas, aber nicht signifikant niedriger (128 versus 158 CD4-Zellen/µl). Hinsichtlich anderer Parameter wie Histologie, Stadien usw. gab es keine nennenswerten Unterschiede. Die große Mehrheit der Patienten litt an diffus-großzelligen Lymphomen. Die geplanten CHOP-Zyklen wurden in beiden Gruppen mit gleicher Intensität durchgezogen, in beiden Gruppen waren nur geringe Dosisreduktionen notwendig. Die vorläufigen Ergebnisse, die im Auditorium für erregte Diskussionen sorgten, sind in der folgenden Tabelle dargestellt.

Beide Gruppen unterschieden sich weder hinsichtlich der Dauer der Response noch hinsichtlich des ereignisfreien oder des Gesamt-Überlebens. Aber: Neutropenien und Infektionsereignisse, insbesondere schwere, waren in der Rituximab-Gruppe signifikant häufiger. Von insgesamt 15 Patienten, die an einer Infektion verstarben, hatten 14 Patienten Rituximab erhalten! Die Todesursachen waren meist Septikämien mit unterschiedlichen Keimen - sowohl gramnegative als auch grampositive Bakterien wurden nachgewiesen. Die Todesfälle traten zum großen Teil (8/15) während der ersten beiden Zyklen auf, allerdings gab es immerhin 6 Fälle während der Rituximab-Erhaltungstherapie im Anschluss an die Chemotherapie. Die Todesfälle traten in allen Zentren auf, waren also nicht auf eines mit einer möglicherweise geringeren Expertise beschränkt. Als ein weiterer Risikofaktor für "Tod durch Infektion" wurden niedrige CD4-Zellen zur Baseline ermittelt - 8/13 Patienten hatten weniger als 50 CD4-Zellen/µl.

Was sagen uns diese Resultate? Zunächst: Rituximab scheint auf den ersten Blick keinen signifikanten Wirkungsvorteil bei HIV-Patienten mit aggressiven Lymphomen zu haben, und wenn es doch einen gibt, wird dieser durch eine erhöhte Infektionsgefahr wieder aufgehoben. Mit anderen Worten: Patienten sterben vielleicht etwas weniger am Lymphom, dafür etwas häufiger an einer Sepsis. Die angeregte Diskussion im Anschluss an den Vortrag hinterließ eher Ratlosigkeit. Dass zum Beispiel in Frankreich oder Italien [3,4] keine schlechten Erfahrungen mit Rituximab gemacht wurden, könnte an der besseren Immunlage der Patienten in den dortigen (unkontrollierten!) Studien liegen. Denn: Vor allem Patienten mit erheblicher Immunsuppression scheinen betroffen zu sein.

Fürs erste scheint es jedenfalls angebracht, vom unkritischen Einsatz von Rituximab bei HIV-infizierten Patienten mit Lymphomen wieder etwas Abstand zu nehmen. Außerhalb von Studien ist diese extrem teure Substanz jedenfalls vorerst nicht mehr gerechtfertigt, so scheint es.

Literatur

[1] Kneba M, Dreger P, Pantel K. Antikörpertherapie in der Hämatologie und Onkologie. UNI-MED Verlag, Bremen, 1. Auflage, 2001.

[2] Kaplan L. No benefit from Rituximab in a randomized phase III trial of CHOP with or without rituximab for patients with HIV-associaetd Non-Hodgkin’s Lymphoma: AIDS Malignancies Consortium Study 010. Abstract S17, 7^th International Conference on Malignancies in AIDS and Other Immunodeficiences, April 28-29, 200, Bethesda, Maryland, USA.

[3] Boue F, Gabarre J, Gisselbrecht C, et al. CHOP chemotherapy plus rituximab in HIV patients with high grade lymphoma - results of an ANRS trial. Abstract 1824, 44th ASH 2002, Philadelphia, USA.

[4] De Paoli P, Vaccher E, Tedeschi R et al. Lymphocyte subsets and viral load in patients with HIV-associated non-Hodgkin's lymphoma treated with anti-CD20 monoclonal antibody and chemotherapy. Cancer Immunol Immunother 2001, 50:157-62. http://amedeo.com/lit.php?id=11419183