Ein neues Verfahren zum Ausschalten von Genprodukten hat in der wissenschaftlichen Literatur in letzter Zeit viel Aufsehen erregt. Interessant ist sowohl das Prinzip als auch die vielen denkbaren Anwendungsgebiete in der Medizin. Für zahlreiche Infektions- und Tumorerkrankungen ließen sich neue Behandlungsmethoden entwickeln. Die HIV-Therapie könnte mit einer starken Waffe ausgerüstet werden. Aber bisher geht es erst ums Prinzip. Viele technische Hürden müssen noch genommen werden.

RNA-Interferenz bezeichnet einen komplexen Vorgang, um die Transkription, also das Ablesen eines Gens in messenger RNA (mRNA), stillzulegen. Dazu dienen kurze doppelsträngige RNA-Fragmente (small interfering RNA=siRNA), die sehr spezifisch mit Nukleotidsequenzen in der mRNA interferieren. Diese siRNA besteht aus 21 bis 23 Basenpaaren. Sie degradiert zusammen mit Enzymen die mRNA und verhindert den Proteinaufbau. Die Bildung der siRNA erfolgt in Pflanzen- und Drosophilazellen durch Endonukleasen (sog. "DICER") und ist dort ein ganz natürlicher Vorgang der spezifischen Regulation von Genexpression. In differenzierten menschlichen Zellen hat man solche "DICER" noch nicht gefunden. Jedoch konnte dort mit synthetisch oder durch Transfektion hergestellte siRNA die gleiche spezifische Wirkung erzielt werden [1-7]. Soviel zum Prinzip. Wie aber wirkt das Verfahren gegen HIV?

Zwei Zielpunkte im Lebenzyklus von HIV haben die Forscher aufs Korn genommen: Einerseits HIV-Gene, die sich in die Patienten-DNA eingebaut haben, dort abgelesen werden und letzlich neue Viren produzieren. Ein Gen - oder besser noch - mehrere Gene lassen sich wegen der spezifischen Wirkung der siRNA gezielt attackieren, um damit die HIV-Replikation zu bremsen [2,3]. Andererseits können die zellulären Zielstrukturen von HIV (CD4-Rezeptor, Chemokinrezeptoren) in ihrer Expression reduziert werden, um somit die Infektion von Zellen und Replikation von HIV zu drosseln [3,6,7]. Beide Verfahren haben in der Zellkultur auch schon sehr gute Wirkung gezeigt, und vielleicht läßt sich ja auch beides kombinieren - "highly active" sozusagen.

Warum aber nur in der Zellkultur? Die Probleme fangen damit an, die spezifische siRNA in die Zellen zu bekommen. Das ist bisher sehr ineffizient und gelingt nur in Zelllinien. Zweitens bereitet die Stabilität der siRNA einige Schwierigkeiten, da die RNA-Fragmente rasch durch Enzyme zerstört werden können. Und schließlich: die hohe Wirkung der siRNA wird durch nur eine Basenpaarveränderung in der Zielsequenz drastisch reduziert. Die Entstehung von Resistenzmutationen ist also zumindest theoretisch groß.

Die gezielte Anwendung von RNA-Interferenz steckt noch in den Kinderschuhen. Aber das große Potential dieses Verfahrens macht schnelle Fortschritte und Erfolge im Labor wahrscheinlich. Hoffentlich fällt etwas Wertvolles für die HIV-Therapie dabei ab.

Literatur und Links