Von Christian Hoffmann

Kiel, 14. November 2002 - Neben der "herkömmlichen" ART werden in den letzten Jahren zunehmend auch immunmodulatorische Therapiestrategien erprobt (Review in: Mitsuyasu 2002). Obgleich diese Therapien bislang den Beweis eines klinischen Benefits schuldig geblieben sind, hatte man doch gewisse Hoffnungen mit Substanzen wie IL-2 oder Interferon verbunden. Gleich zwei weltweite Studien zu IL-2 (SILCAAT) bzw. zu pegyliertem Interferon (P00738) wurden jetzt aus unterschiedlichen Gründen abgebrochen - was wohl dazu führen wird, dass es beide Substanzen auf absehbare Zeit nicht in die Klinik schaffen werden.

IL-2 (Interleukin-2, Aldesleukin, Proleukin®

Interleukin-2 ist ein Zytokin, dass von aktivierten T-Zellen produziert wird und die Proliferation und Zytokinproduktion von T-Zellen, B-Zellen als auch NK-Zellen anregt (Review in: Paredes et al. 2002).

Der wohl wichtigste Effekt von IL-2 in der HIV-Medizin sind CD4- und CD8-Zellanstiege, die individuell sehr beeindruckend sein können. Mehrere randomisierte Studien haben mit verschiedenen subkutanen Regimen übereinstimmend deutliche Anstiege der CD4-Zellen erzielt. Gegeben wurde IL-2 meistens in Dosierungen von 2 x 4.5 MIU subkutan über 5 Tage, jeweils in zyklischen Abständen von jeweils 6-8 Wochen (Davey et al. 2000, Losso et al. 2000, Abrams et al. 2002, Lelezari et al. 2000, Hengge et al. 1998). Nach 24-48 Wochen lagen die Anstiege in den IL-2-Armen um etwa 100-250 CD4-Zellen über den Armen ohne IL-2. Die Viruslast, aber auch provirale DNA und damit der Einfluss auf latent infizierte Zellen blieb durch IL-2 unbeeinflusst (Stellbrink et al. 2002).

In allen größeren Studien hat sich die Kombination von IL-2 mit HAART bislang als relativ sicher erwiesen. Dennoch: Die Substanz hat erhebliche Nebenwirkungen. Dosislimitierend sind meist Fieber, Schüttelfrost und die teilweise schweren, grippeähnlichen Symptome mit Muskelschmerzen. Man muss sich daher fragen, ob mit IL-2 nicht reine Laborkosmetik ("Helferzellen o.k., Patient krank") betrieben wird. Eine wichtige, bislang unbeantwortete Frage lautete daher: Haben die unter IL-2 ansteigenden CD4-Zellen die gleiche Qualität wie "normale" CD4-Zellen, und - wichtiger noch - verhindern die beobachteten Anstiege wirklich AIDS? Haben die Patienten tatsächlich einen klinischen Benefit von den belastenden IL-2-Kuren?

Antworten auf diese Fragen versprach man sich vor allem durch die beiden weltweit laufenden Studien ESPRIT und SILCAAT. Beide sollten über einen Zeitraum von mehreren Jahren an sehr großen Patientenpopulationen klären, ob IL-2 wirklich einen klinischen Benefit bringt. ESPRIT (http://www.espritstudy.org) ist eine randomisierte Studie, in der rund 4.000 Patienten mit mindestens 300 CD4-Zellen behandelt werden.

SILCAAT (http://www.silcaat.com) hatte ein ähnliches Konzept, war aber für Patienten mit 50-299 CD4-Zellen und einer Viruslast von < 10.000 Kopien vorgesehen. Es sollten zunächst 2.000 Patienten über mindestens vier Jahre beobachtet werden.

Nach Einschluss von 1,957 Patienten in 137 Zentren in 11 Ländern wurde SILCAAT Ende Oktober 2002 leider und für alle Beteiligten ziemlich überraschend gestoppt. Eine reine Business-Entscheidung: Der Herstellerfirma Chiron wurde SILCAAT nach der Investition von bislang angeblich 22 Millionen Dollar einfach zu teuer. Während Chiron nun versucht, die Zulassung auf Basis der derzeit vorhandenen Daten zu bekommen (was schwierig werden dürfte), war das wissenschaftliche Komitee unter der Leitung von Clifford Lane von Anfang an gegen einen Abbruch der Studie. Es wird jetzt seitens des Komitees versucht, die Studie auf eine akademische Bahn zu lenken, damit die Daten dieser wichtigen Studie nicht verloren gehen. Ob dieses zweifellos lobenswerte Konzept tragen wird, ist dennoch fraglich. Immerhin: die NIH-gesponserte ESPRIT-Studie wird vorerst noch weiter gehen.

Interferon

Schon seit vielen Jahren ist ein antiretroviraler Effekt von Interferon bekannt (Milvan 1996). Der Effekt von 3 MU täglich subcutan liegt etwa bei 0.5 - 1 Logstufen (Haas et al. 2000). Bei täglicher Gabe ist der Effekt möglicherweise noch etwas stärker (Hatzakis et al. 2001). Weil Interferon subcutan gespritzt werden muss - und wegen seiner Nebenwirkungen - ist der antivirale Effekt zunächst nicht weiter verfolgt worden. In der Zwischenzeit mehren sich jedoch die Hinweise dafür, dass die Substanz im Salvagebereich einen Sinn haben könnte. Durch die Pegylierung der Interferone ist zumindest die wöchentliche Applikation möglich, auch scheint ein verbesserter Effekt durch die Pegylierung analog zu den HCV-Studien zumindest denkbar. Studien dazu sind im Gange. Insbesondere die Firma Schering-Plough bemüht sich in den letzten Monaten intensiv um eine Zulassung in der HIV-Behandlung. Allerdings gab es wie bei IL-2 auch hier jetzt einen herben Rückschlag. Der große internationale Phase III-Trial P00738, eine Zulassungs-Studie, in der zwei verschiedene Dosen von pegyliertem Interferon gegen Placebo getestet werden sollten, wurde Ende Oktober 2002 ebenfalls vorzeitig abgebrochen. Es waren in den beteiligten Zentren einfach zu wenig Patienten rekrutiert worden - offenbar kamen doch zu wenig Patienten für diese Studie und die relativ aufwendige Therapie in Frage.

Literatur und Links

Paredes R, Lopez Benaldo de Quiros JC, Fernandez-Cruz E, Clotet B, Lane HC. The potential role of interleukin-2 in patients with HIV infection. AIDS Rev 2002; 4:36-40.