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Eine Impfung gegen HIV: Utopie oder schon bald Realität?
Vakzine-Forschung in Barcelona

von Andrea Rubbert

24. Juli 2002 - Die aktuellen Zahlen von UNAIDS zur HIV/AIDS Epidemie belegen erneut die Notwendigkeit einer Vakzine gegen HIV: weltweit leben derzeit 40 Millionen Menschen mit HIV/AIDS, allein im letzten Jahr ist von 5 Millionen Neuinfektionen auszugehen. Demzufolge nahm das Thema “Vakzine” in Barcelona wie schon auf der letzten amerikanischen Retroviruskonferenz einen breiten Raum sowohl in Plenarsitzungen wie auch bei den Posterbeiträgen ein. Es ist dabei erfreulich festzustellen, dass sich neben dem Vaccine Center am amerikanischen NIH auch immer mehr Firmen dem Thema annehmen. Einige interessante Ansätze sollen in diesem Beitrag etwas näher beleuchtet werden.

Emilio Emini stellte den aktuelle Stand der Vakzineforschung bei der Firma Merck dar, an der, wie anhand der Namensliste zu erkennen war, mehr als 80 Wissenschaftler beteiligt sind [WeOrA210].

Wünschenswert wäre eine Vakzine, die sowohl eine humorale wie auch zelluläre Immunität gegen HIV induziert. Derzeit verwendete Affenmodelle unterstreichen jedoch insbesondere die Bedeutung einer zellulären Immunantwort. Diese kann unter anderem mittels ELISPOT-Assays oder Durchflußzytometrie zur Quantifizierung der intrazellulären Interferon-g-Produktion nach Stimulation mit HIV Peptiden gemessen werden. Emini stellt zwei Ansätze vor:

Erste Versuche zielten auf den Einsatz von Plasmid-DNA (“naked” DNA für p55), die intramuskulär zusammen mit Adjuvantien wie Alum oder CRL1005 Polymer injiziert wird. Rhesusaffen erhielten dabei jeweils 5 mg dieser DNA in der Woche 0,4 und 8 entweder allein bzw. mit Adjuvantien intramuskulär injiziert, wobei sich mittels ELISPOT eine CTL-Antwort insbesondere nach Gabe von CRL, aber auch nach Alum erkennen ließ.

Vielversprechender jedoch erscheint der Ansatz, Adenoviren, bei denen die Genregion E1 herausgenommen wurde und die deshalb nicht mehr replizieren, als Carrier für HIV DNA (SIVmac239 gag) zu verwenden (Ad5 Vektor). Replikationsdefekte Adenoviren zeigen eine hohe Effizienz hinsichtlich des möglichen Gentransfers, integrieren jedoch selber nicht. Eine Induktion von gag-spezifischen CTL gelang in Abhängigkeit von der verwendeten Partikelzahl. Hinsichtlich des Regimens zeigte sich ein “Priming” mit DNA, gefolgt von einem “Boost” mit Ad5 als optimal. Ein Artikel in der Zeitschrift “Nature” [1] hat bereits Anfang des Jahres die Einzelheiten dieser Experimente beschrieben. Es wurde dabei gezeigt, daß Affen, die nach einem derartigen Immunisierungs-Regime be-handelt wurden, einen im Vergleich zur Kontrollgruppe günstigen Verlauf (niedriger Virusload, erhaltene CD4+ T-Zellzahlen) ihrer SHIV 89.6 Infektion hatten.

Emini stellte jetzt Ergebnisse vor, die zeigen, daß Patienten mit einer HIV Subtyp B Infektion auch gag Peptide anderer Subtypen und umgekehrt erkennen (“cross-clade” recognition). Anhand eines Kollektivs von 230 HIV-infizierten Patienten aus den USA, Brasilien, Thailand, Malawi und Südafrika konnte seine Arbeitsgruppe zeigen, daß eine ausgeprägte cross-clade Erkennung gegen gag, nef und pol, weniger aber gegen rev und tat existiert. Dieses Ergebnis spräche dafür, daß, sofern es um die Induktion einer gag-spezifischen CTL-Antwort geht, die Verwendung von subtypen-spezifischen Vakzinestrategien nicht erforderlich sein dürfte und dass der Einsatz von Vakzine des Subtyps B in Ländern, in denen vor allem die Subtypen A und C vorkommen, durchaus sinnvoll sein kann.

In Studien an HIV-negativen Freiwilligen wurde gag DNA intramuskulär (1 bzw. 5 mg versus Placebo) in der Woche 0, 4, 8 und 26 appliziert. Dabei zeigten sich in der 5 mg Gruppe bei 16 von 38 Probanden ein Nachweis von gag-spezifischen CTL 4 Wochen nach der letzten DNA Gabe. An Nebenwirkungen waren Kopf- und Muskel-schmerzen sowie Lokalreaktionen an der Einstichstelle zu beobachten. In einer weiteren Phase I Studie erhielten HIV-negative Freiwillige Ad5 Vektoren mit HIV gag DNA. Dabei zeigt sich eine dosisabhängige Induktion einer gag-spezifischen CTL-Antwort in bis zu 78 % aller Probanden, wobei Nebenwirkungen wie Fieber und Myalgien erst bei höheren Partikelmengen auftraten. Eine Persistenz der CTL-Antwort konnte bis zum letzten Beobachtungszeitpunkt, 26 Wochen nach Gabe der letzten Ad5 Vektoren, nachgewiesen werden. Niedrigtitrige vorbestehende anti-Adeno-Antikörper sind bei bis zu 70% der Bevölkerung nachweisbar. In einer weiteren Analyse zeigte sich, dass das Vorliegen hochtitriger anti-Ad Antikörper mit einer schlechteren Induktion von CTL assoziiert war, jedoch dies bei Verwendung höherer Partikelmengen einen geringeren Einfluß hatte. Geplant sind aktuell die Durchführung von Prime/Boost Regimen, eine Phase I Studie an HIV-infizierten Freiwilligen sowie der Einschluß weiterer Gene wie pol und nef in die Vakzine. Insgesamt scheint dieser Ansatz sehr konsequent und vielversprechend, weitere Ergebnisse können mit Spannung erwartet werden.

Verschiedene Studien werden derzeit mit einem Canarypox-Vektor mit verschiedenen HIV Genen durchgeführt. Die Canarypox Vektoren replizieren nicht in menschlichen Zellen und erlauben die Expression verschiedener Gene simultan. Im Affenmodell konnte gezeigt werden, dass diese Vakzine immerhin eine Abschwächung des Krankheitsverlaufs induzieren konnten. Leider sehen die bisher an HIV-negativen Freiwilligen durchgeführten Untersuchungen nicht ganz so viel-versprechend aus. Eine dieser Studien beschäftigt sich mit dem Einsatz dieser Vakzine im Sinne eines Prime/Boost Regimens (ALVAC-HIV vCP1521) bei thailändischen HIV-negativen Freiwilligen. Als Boost wird dabei rekombinantes, oligomeres gp160 eines thailändischen HIV Subtyp E Isolates verwendet [Abstract TuOr A1225]. In einer Phase I Studie, in der der ALVAC-Vektor bzw. gp160 jeweils alleine verwendet wurden, konnte die Sicherheit und Tolerabilität dieses Regimens festgestellt werden. Ziel einer Phase II Studie war neben der Feststellung der Sicherheit auch die Immunogenität der Vakzine. Dafür wurden 60 Freiwillige in die Studie eingeschlossen, von denen 15 Personen Placebo erhielten. An Nebenwirkungen waren neben Schmerzen an der Einstichstelle auch Fieber (bei 20 %), Muskel- und Gelenkschmerzen zu verzeichnen. Hinsichtlich der Immunogenität waren die Verumgruppen der Placebogruppe überlegen, wobei eine CTL-Antwort bei ca. 20 % und neutralisierende Antikörper gegen Subtyp E sogar bei 90 % nachgewiesen werden konnten. Eine ähnliche Studie wurde aus Uganda vorgestellt. 20 HIV-negative Probanden erhielten einen Canarypox Vektor (gag, env) sowie jeweils 10 Probanden Placebo bzw. einen ALVAC Vektor mit einer Tollwutvakzine. Die Applikation erfolgte insgesamt viermal über einen Zeitraum von 6 Monaten. Eine kumulative CTL-Antwort war bei den ALVAC-HIV Probanden in nur 20 % unter Verwendung des Chrom-Assays zu verzeichnen, unter Verwendung von ELISPOT Assays bei maximal 35 % gegen gag- und 40 % gegen env-Peptide [Abstract TuOrA1226].

Barbara Ensoli aus Rom ist hingegen von einer Impf-Strategie gegen das tat-Protein überzeugt. Auch wenn die tatsächliche Relevanz von extrazellulärem tat-Protein noch diskutiert wird, verwies sie auf in vitro-Experimente, in denen tat die Proliferation von T-Zellen verminderte, ihre Apoptose förderte und die Virusreplikation stimulieren konnte. Die Immunisierung von Rhesusaffen mit tat-Toxoid (welches immunogen, aber nicht toxisch ist), konnte eine humorale und zelluläre Immunantwort gegen tat induzieren und war mit einer Verminderung der Viruslast assoziiert. Ebenso war bei HIV-positiven Patienten das Vorkommen von anti-tat Antikörpern mit einem signifikant günstigeren Verlauf der HIV-Erkrankung assoziiert. Der Beginn einer Phase I Studie am Menschen ist noch in diesem Jahr in Italien geplant, Phase II Studien sowohl im Hinblick auf die Verwendung von tat als präventive wie auch als therapeutische Vakzine sind in Italien und Afrika in Vorbereitung.

Zusammenfassend zeigte der Kongress, dass zahlreiche Arbeitsgruppen aktiv an der Entwicklung einer Vakzine gegen HIV arbeiten und insbesondere, was erfreulich ist, unterschiedliche Ansätze verfolgen bzw. verschiedene Regime testen. Auch die Einbindung afrikanischer und asiatischer Länder in diese Studien ist nicht nur aus medizinisch-wissenschaftlichen Gründen zu begrüßen, sondern auch als humanitäres und politisches Signal zu werten.

Literatur und Link

[1] Shiver JW, Fu TM, Chen L, et al. Replication-incompetent adenoviral vaccine vector elicits effective anti-immunodeficiency-virus immunity. Nature 2002, 415, 331 - 335. Abstract