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Individueller Krankheitsverlauf - Vieles liegt in den Genen
Die Immunantwort gegen HIV: Neues zu einem alten Thema aus Barcelona

von Andrea Rubbert

23. Juli 2002 - Die Immunantwort gegen HIV besteht einerseits aus Antikörpern, die freie Viruspartikel neutralisieren können, andererseits aus zytotoxischen CD8+ T-Zellen, die die zelluläre Immunabwehr darstellen. Langzeitüberlebende mit HIV (Long Term Non Progressors = LTNP) haben seit langem das Interesse von Forschergruppen geweckt, um möglicherweise durch Untersuchung der Immunfunktionen Rückschlüsse über mögliche protektive Immunmechanismen zu erhalten.

Brigitte Autran [WeOrA199] berichtete über ihre Untersuchungen an 70 LTNP, die eine seit mehr als acht Jahren nachgewiesene asymptomatische HIV-Infektion hatten, dabei jedoch bislang keine ART erhalten hatten und deren CD4⁺ T-Zellen mehr als 600/ml betrugen. Zum Vergleich diente eine Gruppe von 50 Patienten mit raschem Krankheitsprogress (RP).

Interessanterweise fand sich hinsichtlich der CTL-Antwort, gemessen an der IFN-g-Produktion im ELISPOT-Assay, kein signifikanter, sondern lediglich ein tendenzieller Unterschied zugunsten der LTNP. Dabei wurden auch die Breite (Anzahl der erkannten Peptide) und Intensität der CTL-Antwort untersucht. Allerdings waren die CD8⁺ T-Zellen von LTNP signifikant besser in der Lage, eine “memory “ Response auf die HIV-Proteine gag, pol, env und nef auszubilden. Insbesondere im Chrom-Release Assay zeigten sich die LTNP den RP überlegen. Zusätzlich wurde der Perforingehalt der IFN-g-produzierenden CD8⁺ T-Zellen untersucht. Dabei fand sich überraschend eine positive Korrelation zwischen Viruslast und Perforingehalt, so daß nicht überraschend die Gruppe der RP einen signifikant höheren Perforingehalt zeigte als die Gruppe der LTNP. Hinsichtlich der HIV-spezifischen CD4⁺ T-Zellantworten konnte Autran eindeutig eine inverse Korrelation dieser T-Zellantworten zur Höhe der Plasmavirämie aufzeigen.

Die genetische Analyse dieser Kohorte unterstrich eindrucksvoll die Bedeutung genetischer Faktoren: eine Vorhersage des LTNP-Status war zu 80 % möglich beim Vorliegen folgender Konstellation: CCR5 Delta 32 Heterozygotie, SDF-1 Wildtyp, HLA B27, Abwesenheit von DR6 sowie 3 der folgenden 4 HLA Antigenen A3, B14, B17, DR7. Der Nachweis von neutralisierenden Antikörpern gegen HIV korrelierte nicht mit dem LTNP Status, hingegen waren hochtitrig nachweisbare IgG₂ Antikörper gegen gag und gp41 eindeutig mit einer besseren Viruskontrolle assoziiert. IgG₂ Antikörper zeichnen sich im Gegensatz zu IgG₁ Antikörpern durch eine geringe Bindung an Fc-Rezeptoren und an Komplement aus und reflektieren eine Th₁-Immunantwort. Die weitere Beobachtung der Patienten zeigte, daß nur ein Teil der Patienten seinen LTNP-Status (stabile CD4 Zellen, keine ART) langfristig beibehielt. Der Verlauf der Patienten korrelierte dabei eindrucksvoll mit der Immunantwort: positiver ELISPOT und IgG₂ Antikörper zeigte sich bei allen Patienten mit fortbestehendem LTNP Status. Ein geringer Anteil an Patienten mit Fortschreiten der Erkrankung war nachweisbar bei Patienten mit ELISPOT-Antwort, jedoch ohne IgG₂. Dann folgte die Gruppe mit IgG₂, jedoch ohne ELISPOT-Antwort. Am höchsten war der Anteil der Patienten mit Progress unter denen, die weder eine ELISPOT-Antwort noch IgG₂ Antikörper zeigten. Als beste immunologische Prädiktoren für den LTNP-Status sieht Autran das Vorhandensein von IgG₂ Antikörpern und HIV-spezifischen CD4⁺ T-Zellen an. Interessant finde ich an dieser Studie, daß hier zum ersten Mal eine gemeinsame Analyse von humoraler und zellulärer Immunantwort und genetischer Untersuchung gelungen ist.

Richard Koup [WeOrA200] beschäftigt sich ebenfalls mit HIV-spezifischen CD4⁺ T-Zellen. Die Aufrechterhaltung des CTL-Repertoires gegen HIV erfordert die Persistenz HIV-spezifischer CD4⁺ T-Zellen. Da diese jedoch als erste im Rahmen der HIV-Infektion aktiviert werden, ist es denkbar, das eine bevorzugte Infektion dieser aktivierten CD4⁺  T-Zellen ihre rasche Verminderung im Rahmen der HIV-Infektion erklärt. Antigen-aktivierte CD4⁺ T-Zellen sezernieren IFN-g. Koups Arbeitsgruppe war in der Lage, mittels einer speziellen Technik IFN-g-produzierende CD4⁺ T-Zellen nach Stimulation mit HIV-Antigen, CMV-Antigen oder sonstigen Antigenen auszusortieren und ihren Gehalt an HIV-DNA quantitativ zu messen. Eine Kohorte von 16 HIV-Patienten liegt den folgenden Untersuchungen zugrunde.

Es zeigte sich, dass etwa 1 % der CD4⁺ T-Zellen HIV-spezifisch sind, da sie nach Stimulation mit HIV-Antigenen IFN-g produzieren. Quantitativ ist die meiste HIV DNA in HIV-spezifischen CD4⁺ T-Zellen, nicht aber in CMV-spezifischen CD4⁺ T-Zellen oder anderen “memory” CD4⁺ T-Zellen vorhanden. Einige Patienten unter HAART wurden während einer Therapiepause hinsichtlich des Gehaltes an HIV-DNA untersucht. Koup benutzte den Ausdruck: “Providing fuel to the fire”, was seine Beobachtungen recht gut beschreibt. Während der Therapiepause war ein signifikanter Anstieg der Viruslast zu verzeichnen, wobei eine signifikante Zunahme der HIV-DNA insbesondere in den HIV-spezifischen CD4⁺ T-Zellen zu verzeichnen war.

Das­ Labor von Bruce Walker ist insbesondere an der Charakterisierung der CTL-Antwort gegen HIV interessiert. Eine im letzten Jahr vorgestellte Arbeit konnte zeigen, dass Patienten, die in der frühen Phase der HIV-Infektion mit HAART behandelt worden waren, eine intermittierende HAART Pause (STI) zunächst von einem Anstieg der Viruslast begleitet war, in nachfolgenden Pausen jedoch eine spontane Kontrolle der Virämie zu beobachten war, welche mit einer gleichzeitig nachweisbaren CTL-Antwort assoziiert war. Bruce Walker berichtete, dass von diesen Patienten auch weiterhin 9 von 14 Patienten ohne HAART sind, bei einigen anderen jedoch ein Wiederanstieg von Viruslast und Abfall der CD4⁺ T-Zellen zu verzeichnen war. Neutralisierende Antikörper gegen autologe Viren wurden in keinem Fall beobachtet. Walker berichtete weiterhin über den Fall eines dieser Patienten, der eine ausgeprägte CTL-Antwort entwickelte, sich dann jedoch virologisch verschlechterte. Die weiteren Untersuchungen zeigten, dass es bei diesem Patienten zu einer Superinfektion mit einem zweiten Subtyp B Virus gekommen war, trotz nachweisbarer in vitro kreuzreagierender CTL Antwort. Diese Beobachtung reflektiert auf der einen Seite natürlich nur einen individuellen Patienten - sie impliziert jedoch die Frage, ob und inwieweit IFN-g-produzierende CD8⁺ T-Zellen als protektiv anzusehen sind. Oder ist der Verlauf dieses Patient schlimmstenfalls sogar als Anhalt dafür zu werten, dass eine Vakzine, die eine dominante CTL-Antwort induziert, nicht notwendigerweise eine Immunität gegen HIV bedeutet?