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ART in Barcelona  – womit anfangen?
Der Verteilungskampf ist in vollem Gang (PIs, Teil 1)

von Christian Hoffmann

Die Eradikation ist vom Tisch – fürs erste

18. Juli 2002 - Zuerst die schlechte Nachricht: Mit der Eradikation sieht es schlecht aus. Sogar laut denen, die noch lange davon gesprochen haben. In seinem Plenarvortrag konzentrierte sich Bob Siliciano von der Johns Hopkins Universität auf die latenten Reservoire. Diese bilden bekanntlich die Grundlage für den raschen Wiederanstieg der Viruslast während der Therapiepausen. Fazit des ernüchternden Vortrags: HIV ist nicht heilbar mit ART allein. Selbst bei Kindern sah Siliciano keinen Hoffnungsschimmer. Eine Intensivierung der ART oder eine frühe Therapie ändere daran nichts, so Siliciano. Ein spezifische Attacke auf die latent infizierten Zellen sei mit dem heutigen Wissensstand nicht möglich. Zu ähnlich seien sich infizierte und nicht infizierte Zellen. Insbesondere die infizierten Memory-Zellen unterlägen einer extrem langen Halbwertzeit, nach seinen Berechnungen beträgt diese 73 Jahre. Diese Zellen auszuwaschen oder einfach alle Memory-Zellen zu eliminieren, ist zu toxisch und gefährlich. Obgleich Silicinao im Anschluß dem Auditorium noch Mut machen wollte und davon sprach, seiner Überzeugung nach sei eine lebenslange Suppression möglich bzw. realistisch (= die gute Nachricht), blieb doch ein leicht resignativer Unterton. Anthony Fauci war in seinem Plenarvortrag nicht ganz so pessimistisch, aber auch für ihn waren die latenten Reservoire ein „schwieriges Ziel“ [WeO190].

Für die pharmazeutische Industrie sind solche Nachrichten von einer lebenslang notwendigen Therapie natürlich nicht nur negativ besetzt. Klar ist aber hier, dass auch in den westlichen Industrieländern der Markt nicht unbegrenzt ist. Mehr und mehr setzen die Firmen daher daran, sich günstig zu positionieren. Manche Firmen bleiben dabei moderat im Ton, andere werben aggressiv - positive Resultate werden aufgebauscht, Negatives wird verschwiegen. Der Ton wird jedenfalls schärfer, das war auch in Barcelona deutlich zu spüren.

Lopinavir/r gegen Nelfinavir - geboostert ist besser als ungeboostert

Nun ist es amtlich: Kaletra (Lopinavir/r) ist besser als Viracept (Nelfinavir). Die Daten der M98-863-Studie, die dieser Tage auch im New England Journal of Medicine publiziert wurden, wurden den Besuchern an jeder Ecke präsentiert, und die Firma Abbott verteilte die Originalarbeit zu dieser Studie [1] aus verständlichen Gründen gleich zentnerweise. In dieser Studie waren 686 Patienten mit einem ART-Backbone aus d4T und 3TC doppelblind auf entweder Kaletra und Viracept randomisiert worden. Nach 48 Wochen waren im Kaletra-Arm signifikant mehr Patienten unter 400 Kopien/ml (75 % vs. 63 %) bzw. unter 50 Kopien (67 % vs. 52 %). Diese Signifikanz zog sich durch alle Analysen. Keine große Überraschung, wenn man bedenkt, dass hier ein geboosterten PI gegen einen ungeboosterten PI verglichen wurde. Aber das wurde dann eher weniger diskutiert. Kaum ein Wort auch zu den im Kaletra-Arm deutlich häufigeren Dyslipidämien und der Tatsache, dass die Frequenz der Diarrhoen überraschenderweise in beiden Armen identisch war.

Saquinavir gegen Indinavir – wenig Unterschiede

In der MaxCmin1-Studie geht es um den Vergleich von Saquinavir und Indinavir (beide geboostert). Diese multinationale Studie ist deswegen so interessant, weil sie die Realität relativ gut abbildet und sowohl therapienaive als auch vorbehandelte Patienten (mit und ohne suffiziente Virussuppression) eingeschlossen wurden. P. Cahn aus Kopenhagen stellte die aktuellen 48-Wochen-Daten vor. Von den 306 Patienten, die auf einen der beiden geboosterten PIs randomisiert wurden, hatten zu diesem Zeitpunkt immerhin 28 % im Saquinavir-Arm und sogar 41 % im Indinavir-Arm ihre Therapie schon wieder geändert. Die virologische Effektivität beider Regime war vergleichbar, gemessen an der Anzahl der Patienten mit einer Viruslast unter 400 Kopien nach 48 Wochen (sowohl ITT- als auch On-Treatment-Analyse). Auffällig: Unerwünschte Ereignisse waren im Indinavir-Arm sehr viel häufiger. Nieren-, Haut- und gastrointestinale Probleme durch führten in diesem Arm zu einer relativ hohen Abbruchrate. Auch wenn es mit dieser Studie scheinbar Indinavir an den Kragen ging, blieben doch einige Fragen aus dem Auditorium unbeantwortet. So gab es insbesondere zu den Spiegeln (IDV/RTV war 800/100 dosiert!) keine Daten. Auch hatten im Saquinavir-Arm relativ viele Patienten die Einnahme verweigert, einige davon, weil ihnen SQV/RTV zu viele Pillen waren (SQV/RTV war 1000/100 dosiert). Auch gab es insgesamt Kritik am Studiendesign, u.a. weil auch Patienten, die vor der Studie wegen Nebenwirkungen ihren ungeboosterten PI absetzen wollten, randomisiert wurden und teilweise den gleichen PI (nur geboostert) erneut erhalten hatten. Bei aller (teilweise sicher auch berechtigten) Kritik zeichnet sich aber doch ab, dass es insgesamt wenig Unterschiede hinsichtlich der antiviralen Potenz zwischen den PIs gibt, wenn sie geboostert werden. Die Nebenwirkungen werden hingegen immer wichtiger. Und da schneidet Indinavir offenbar nicht so gut ab.  

Man darf im übrigen gespannt sein, wie Abbott reagiert, wenn die ersten Daten des Folgeprotokolls vorliegen. In diesem wird Kaletra gegen geboostertes Saquinavir getestet. Werden wir da auch zentnerweise Informationsmaterial erhalten?

(Prognose von HIVNET: Der Unterschied zwischen einzelnen, geboosterten PIs wird allenfalls marginal sein)

Nelfinavir plus Nevirapin gegen geboostertes Saquinavir – viel hilft viel

Ole Kirk stellte die Daten einer großen dänischen Studie vor, in der insgesamt 233 PI- und NNRTI-naive Patienten auf entweder die Kombination Nelfinavir plus Nevirapin oder Ritonavir/Saquinavir randomisiert worden waren [TuOrB1188]. Alle Patienten erhielten zusätzlich zwei Nukleosidanaloga. Relativ viele Patienten brachen die Therapie ab, meist wegen unerwünschter Nebenwirkungen (33.9 % und 44.3 %). Nach 48 Wochen waren im Nelfinavir/Nevirapin-Arm signifikant mehr Patienten mit der Viruslast unter der Nachweisgrenze des ultrasensitiven Tests, nämlich 66.4 % und 51.8 %. Die Autoren blieben gleichwohl vorsichtig und betonten, es müsse noch ein längeres Follow up abgewartet werden, bevor man die Kombination Nelfinavir/Nevirapin als Primärtherapie empfehlen könne.

Literatur

[1] Walmsley S, Bernstein B, King M, et al. Lopinavir-ritonavir versus nelfinavir for the initial treatment of HIV infection. N Engl J Med. 2002, 346:2039-46. Abstract