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Neue Medikamente in Barcelona – ein Update

von Christian Hoffmann

17. Juli 2002 - Wie groß das Interesse an neuen antiretroviralen Substanzen ist, zeigte sich bereits am Montag, als die Session „New Drugs, New Targets“ hoffnungslos überfüllt war. Können sich das die Organisatoren nicht eigentlich denken? Während zeitgleich in einem riesigen Saal über die Community-Beteiligung an Impfstudien in Brasilien diskutiert wurde – ein wichtiges Thema, zweifelsohne - standen Hunderte bei dieser spannenden Session vor der Tür. Macht nix: HIVNET war dabei.

Entry-Hemmer – es tut sich was

Einen relativ großen Raum nahmen die Integrase-Hemmer ein. Hier scheint es nun wirklich entscheidende Schritte voran zu gehen. Daria Hazuda von M.S.D. präsentierte mehrere Moleküle, die die HIV-Integrase inhibieren und dabei eine erstaunlich hohe Resistenzbarriere haben [TuPeA4371]. Eine vielversprechende Substanz scheinen insbesondere L-870,810 und L-870,812 zu sein, beides oral einzunehmende Integrasehemmer, die sich im Tierversuch an Affen als erstaunlich potent erwiesen [LBPE9007]. Resistenzen waren messbar, aber erstaunlicherweise nicht mit einem Rebound assoziiert. Aber auch andere Firmen sind dran an den Integrase-Hemmern: Tamio Fujiwara von Shionogi USA, Inc. berichtete über die bereits auf der CROI in Seattle vorgestellten Resultate einer Phase-1-Studie mit dem Integrase-Hemmer S-1360 an gesunden Probanden [TuPeB4431]. In verschiedenen Dosierungen zeigte sich ein annehmbares Nebenwirkungsprofil. Auch die Pharmakokinetik scheint günstig zu sein [TuPeB4436].

Bahige M. Baroudy stellte die neuen CCR5-Corezeptor-Inhibitoren von Schering vor [MoOr138]. SCH-C wird als Monotherapie derzeit in Phase-1-Studien getestet. Take-Home-Message: Es funktioniert, die Viruslast sinkt in den höheren Dosierungen um etwa eine Logstufe, die bislang beobachteten EKG-Veränderungen (QT-Verlängerungen) sind moderat. Allerdings wird sich die Firma  wohl mehr auf die Nachfolgesubstanz SCH-D zu konzentrieren – diese scheint, wenngleich in der Entwicklung noch etwas hinterher, deutlich besser zu sein, zumindest was die Labordaten angeht. SCH-D wirkt ausserdem gegen SCH-C-resistente Stämme, die orale Bioverfügbarkeit ist gut. Bislang wurde kein Korezeptor-Switch beobachtet.

Aber auch außerhalb von Schering wird emsig geforscht. Der monoklonale Antikörper Pro-140 befindet sich noch in Tierversuchen, wird jetzt aber in erste Phase-I-Studien übergehen [TuPeA4363]. Bei dem CXCR4-Rezeptor-Antagonisten AMD3100, dessen Produktion wegen der Induktion von Herzrhythmusstörungen und fast fehlender Wirksamkeit im Mai 2001 eingestellt worden war, ist möglicherweise das letzte Wort noch nicht gesprochen. Zumindest scheinen resistente Viren deutlich weniger fit zu sein [WePeA5728]. Vielleicht ist AMD-070, ein oral bioverfügbarer CXCR4-Antagonist, da etwa besser  [MoOrA141B].

Bei den Attachment-Inhibitoren sind mittlerweile frühe Phase-II-Studien abgeschlossen. Insbesondere Pro-542 scheint vielversprechend zu sein. Erfreulicherweise sind die Effekte unabhängig von der Zellart – auch die Infektion von Makrophagen oder dendritischen Zellen wird gehemmt [TuPeA4345]. Bei guter Verträglichkeit liess sich im Salvage-Bereich eine Senkung der Viruslast um 0.5 bis 0.7 Logstufen erreichen.

Bei den Fusionsinhibitoren drehte sich einmal mehr alles um T-20, das nun auch einen neuen Namen bekommen hat: Seit einigen Wochen trägt es nun den Namen Enfuvirtide. Zu Enfuvirtide wurden die Daten der TORO 1 (T-20 vs. Optimized Regimen Only) vorgestellt. Fazit: Gegenüber einer optimierten Therapie senkt Enfuvirtide nach 24 Wochen die Viruslast zusätzlich um etwa 0.9 log-Stufen [LBOr19A/B]. Immerhin 98 % entwickelten Komplikationen an der Einstichstelle, allerdings führten diese nur in 2 % zu einem Abbruch. Überdies fühlen sich die Patienten offenbar durch die täglichen Injektionen nur gering beeinträchtigt [TuPeB4480]. Der Ort der Einstichstelle spielt für die Resorption keine Rolle [TuPeB4542]. Die Empfindlichkeit von HIV für Enfuvirtide ist primär nur selten herabgesetzt [MoPeA3026]. Einfache Substitutionen im gp41-Gen (Codons 36-45), die die Wirksamkeit von Enfuvirtide deutlich reduzieren, finden sich in der HIV-Population nur selten, betonte Michael Greenberg [MoOrA13]. Allerdings: Die Sensation, als die es derzeit den Medien verkauft wird und als die es mediennutzende Patienten erreicht, ist Enfuvirtide sicher nicht. Anderseits scheint es denkbar, dass die Kombination aus verschiedenen Entry-Inhibitoren, die dann auch hoffentlich untereinander bzw. mit HAART synergistisch wirken, die HIV-Replikation suffizientier hemmen als es mit herkömmlicher HAART derzeit der Fall ist.

Nukes, PIs, NNRTIs – welcome back, Capravirine

In seinem Übersichtsvortrag rauschte Rob Murphy aus Chicago wie gewohnt souverän-spritzig durch seine Dias [MoOrA15]. Zahlreiche neue Substanzen wurden bei ca. 50 Slides in 15 Minuten angerissen, darunter die Nukleosidanaloga ACH 126442, SPD754 und SPD756 (jetzt bei Shire Pharmaceutical Development gelandet, früher: BCH-13520). Diese werden möglicherweise bei multiresistenten Viren zum Zuge kommen. Der atemlose Zuhörer erfuhr, dass SPD756 in gesunden Probanden hinsichtlich unerwünschter Wirkungen sehr sicher war und vernünftig resorbiert wird [siehe auch WePeB6050], dass DAPD jetzt Amdoxovir heisst, dass MIV-310 (Alovudine) in reduzierter Dosis nun doch weiterentwickelt wird und dass bei Fd4C die Toxizität noch unklar ist. Alles klar?

Die wichtigste und bleibende Nachricht war vielleicht die Renaissance von Capravirine. Die Entwicklung dieser schon relativ weit beforschten Substanz, einem NNRTI mit sehr günstigem Resistenzprofil, war im Januar 2001 von der amerikanischen FDA gestoppt worden, nach dem Tierversuche an Hunden eine erhöhte Inzidenz für schwere Vaskulitiden ergeben hatten (hivnet berichtete am 01. Februar 2002 ). Für Menschen scheint dies gottlob nicht zu gelten, wie jetzt eine detaillierte Untersuchung der Firma Pfizer ergab [MoPeC3505]. Klinische Studien werden derzeit weltweit wieder aufgenommen - für alle Patienten mit NNRTI-Resistenzen sicherlich eine gute Nachricht.