Neue deutsch-österreichische Richtlinien zur antiretroviralen Therapie in der Schwangerschaft erschienen

Sie basieren auf den Ergebnissen einer Konsensuskonferenz, die im September 2000 in Bochum stattfand und sind daher nicht auf dem aktuellen Kenntnisstand. Aussagen zu wichtigen Fragen der antiretroviralen Therapie in der Schwangerschaft fehlen zum Beispiel zur Bedeutung von Messungen der Medikamenten-Spiegel oder zur Frage, ob bestimmte Therapieregime für Small-for-Date-Babys verantwortlich sind. Es fehlen ebenso Warnungen, dass Rauchen das Transmissionsrisiko erhöht und Hinweise auf Interaktionen zwischen antiretroviralen Medikamenten und solchen die in der Geburtshilfe eingesetzt werden (z.B. Midazolam).

2. Die Validität der Empfehlungen ist nicht zu beurteilen

Anders als international üblich findet sich im Text keine Graduierung der Solidität der Daten, auf denen diese Empfehlungen beruhen. Es ist also nicht erkennbar, was aus kontrollierten Studien gelernt wurde und was nur die persönliche Meinung der Konferenzteilnehmer ist. Dies ist umso bedauerlicher, da sich die Qualifikation der Experten als wenig eindrucksvoll darstellt. Von den 52 Experten, die an der Konsensuskonferenz teilnahmen, haben offensichtlich 40 auf diesem Gebiet noch nicht wissenschaftlich gearbeitet (Medline, Pubmed, 16.06.02, Suchworte: Name, HIV, vertical transmission) und von den verbleibenden wird die Mehrzahl lediglich als Autor bzw. Koautor von anderen Richtlinien und Reviews geführt.

3. Teilweise missverständliche Formulierungen

So entsteht bei der Lektüre des Absatzes HIV-Transmissionsprophylaxe bei Standardrisiko der Eindruck, dass bei positivem HIV-Test in der Praxis des Gynäkologen allein eine Beratung durch Gynäkologen und Pädiater über das Transmissionsrisiko erfolgen solle. Die Gesundheit und das Wohl der Frau scheinen hier etwas aus Fokus ärztlichen Handelns geraten zu sein, denn der werdenden Mutter sollten lediglich Adressen und Telefonnummern weiterer Beratungsangebote zur Verfügung gestellt werden.

Inhaltliche Kritik

1. Die mütterliche Indikation zur antiretroviralen Therapie

Eine mütterliche Therapie-Indikation wird angenommen bei asymptomatischen Patientinnen mit < 250 CD4-Zellen/ml (und/oder?) einer Viruslast von > 30-50.000 Kopien/ml, wobei hier leider versäumt wurde, das Messverfahrens anzugeben (RT-PCR und bDNA können sich um bis zu einem Faktor 2 unterscheiden).

Auf welchen Daten die mutige Festlegung auf genau 250 CD4- Zellen/ml beruht, bleibt leider unklar. Denen im Text zitierten deutsch-österreichischen Guidelines aus dem Jahr 1998 [2] kann diese Empfehlung nicht entstammen, denn hier befürworten die zum Teil gleichen Autoren noch einen sehr viel früheren Therapiebeginn. Die jüngsten US-Empfehlungen zur HIV-Therapie von Heranwachsenden und Erwachsenen [3] aus dem Mai 2002 schlagen unabhängig von der Viruslast zwischen 200 und 350 CD4-Zellen/µl vor, dem Patienten eine antiretroviraler Therapie anzubieten und ihn darüber aufzuklären, dass erst bei unter 200 CD4-Zellen/µl der positive Effekt einer Therapie als gesichert gelten kann.

2. Risikoadaptiertes Vorgehen

Es gibt keinen Schwellenwert, unterhalb dessen eine vertikale Transmission ausgeschlossen ist, und auch bei Frauen mit einer sehr niedrigen Viruslast kann eine antiretrovirale Therapie das vertikale Transmissionsrisiko reduzieren [4]. Deswegen sehen die im Februar veröffentlichten US-amerikanischen Richtlinien [5,6] vor, alle Frauen mit einer wirksamen Therapie zu versorgen, die die virale Replikation soweit messbar komplett unterdrückt. Lediglich für die kleine Gruppe Frauen mit weniger als 1.000 Kopien/ml (nicht 10.000!) halten die amerikanischen Experten in Einzelfällen eine Zweifach anstatt einer Dreifach-Therapie für diskutabel. Eine auch nur vierwöchige Monotherapie mit AZT, wie in den deutsch-österreichischen Empfehlungen vorgesehen, gefährdet die Gesundheit der Mutter, da die Möglichkeit besteht, dass sich Resistenzen ausbilden und zukünftige Therapieoptionen dadurch eingeschränkt werden. Auch wenn man einschränken muss, dass dies unter den gesunden PACTG 076-Teilnehmerinnen wohl nur selten passiert ist. Die vorgeschlagene AZT-Dosierung mit 5 x 100 mg/die entstammt auch dem PACTG 076-Protokoll - sie ist ohne belegten oder auch nur theoretischen pharmakokinetischen Vorteil und beeinträchtigt die Lebensqualität der werdenden Mutter erheblich.

3. Therapiebeginn am Tag 0 der 32. Schwangerschaftswoche

Diese fixe Vorgabe entbehrt der Unterstützung durch publizierte Daten. In den US-Richtlinien wird daher wesentlich vorsichtiger formuliert nämlich dass mit dem Beginn einer antiretroviralen Therapie bis nach der 12 Schwangerschaftswoche gewartet werden kann wenn die Frauen dies wünschen [5,6].

4. Abschätzung der möglichen Schädigung durch intrauterine Exposition mit antiretroviralen Substanzen

Über die Frage einer Therapieunterbrechung in der Frühschwangerschaft sollte mit einer bereits antiretroviral behandelten Frau ergebnis-offen diskutiert werden. In die Entscheidung wird dabei nicht nur die Sorge um eine eventuelle Schädigung des Kindes einfließen, sondern auch praktische Faktoren wie die Schwangerschaftsübelkeit. In dem Gespräch mit der Frau müssen wir Ärzte ehrlich genug sein, zu sagen, dass wir nicht wirklich wissen, ob die intrauterine HAART Exposition schadet oder nicht. Eine Beschränkung auf Studienergebnisse mit einer bestimmten Richtung, wie hier in den Richtlinien geschehen, hat im Interesse einer aufgeklärten und für sich selbst entscheidenden Patientin zu unterbleiben. Es stimmt nicht, wie im Text erwähnt, dass früh antiretroviral behandelte Schwangere ein gesichertes 2,5-faches Risiko für eine Frühgeburt haben. Dieser Eindruck entstand nach der Auswertung der European Collaborative- und Swiss Mother + Child HIV Cohort-Studien. Bei 3.920 Mutter/Kind Paaren war der Anteil an Frühgeburten bei den 6 % der antiretroviral behandelten Frauen erhöht [7]. In einer Metaanalyse mehrer Studien mit insgesamt 1.472 Frauen, von denen 78 % unter HAART standen, ließ sich dieses Ergebnis aber nicht bestätigen. Tatsächlich hatten die höchste Rate an Frühgeburten Frauen ohne jede Form antiretroviraler Therapie [5, 8]. Zu einem ähnlichen Ergebnis kommt auch eine jüngst im New England Journal publizierte zweite Metaanalyse [9]. Die Daten ergaben keine Hinweise auf eine Assoziation von HAART in der Schwangerschaft mit der Rate an Totgeburten, Frühgeburten, Geburtsgewicht oder APGAR Score. Beunruhigend war aber der statistische Trend, dass Frauen unter PI-Kombinationen häufiger Kinder mit sehr niedrigem Gewicht auf die Welt brachten. Auch die Hinweise auf eine auf mögliche intrauterine Schädigung sind widersprüchlich. In der zitierten französischen Studie fanden sich in dem retrospektiv analysierten Kollektiv von 1.754 HIV negativen Kindern insgesamt acht Kinder mit zum Teil sonst extrem seltenen neurologischen Erkrankungen unter AZT bzw. AZT/3TC [10].

Der Versuch, dies durch die Analysen von großen amerikanischen Datenbanken (> 15.000 Kinder) zu bestätigen, gelang jedoch nicht [11]. Auch eine prospektive Studie an 1798 Kindern, bei denen 382 auch echokardiographisch nachbeobachtet wurden, ergab keine Hinweise auf teratogene Schäden durch AZT/3TC Exposition in utero [12].

5. Entbindungsmodus

Die Vorgabe einer Kaiserschnitt-Entbindung für alle HIV-infizierten Schwangeren entspricht nicht dem aktuellen Stand der Wissenschaft. Während in der Zeit vor antiretroviraler Kombinationstherapie der Kaiserschnitt das vertikale Transmissionsrisiko um 55-80% reduzieren helfen konnte, fehlt es an Daten aus kontrollierten Studien, die belegen, dass sich dieser Vorteil auch auf suffizient behandelte Frauen mit nicht nachweisbarer Viruslast übertragen lässt. Die ersten kleineren nicht randomisierten Studien lassen vielmehr vermuten, dass dies nicht der Fall ist [13]. Bei einem zu erwartenden Transmissionsrisiko von 1-2 % mit suffizienter Therapie und vaginaler Entbindung soweit aus geburtshelferischen Gesichtspunkten möglich, ergäbe sich selbst bei einem theoretisch angenommenen, unrealistisch hohem, zusätzlichen Benefit von 50 % für den prophylaktischen Kaiserschnitt eine NNT (Number needed to treat, Anzahl der Patienten, die behandelt werden müssen um ein unerwünschtes Ereignis zu verhindern) von 100-200. Selbst bei dieser vermutlich übertrieben hoffnungsvollen Konstruktion müssten sich bis zu 199 Frauen operieren lassen, ohne dass ihr eigenes Baby davon einen Vorteil hätte! Auf der anderen Seite sind die mütterlichen postpartalen Komplikationen nach Kaiserschnittentbindung unabhängig vom HIV Status der Frau um mehr als das Zweifache erhöht [14, 15] und Babys, die vor der 39.Woche per Kaiserschnitt entbunden werden, haben ein zumindest leicht erhöhtes Risiko beatmet werden zu müssen [16]. Entsprechend den amerikanischen Richtlinien, sollte diese keineswegs eindeutige Datenlage mit jeder HIV infizierten Schwangeren mit nicht nachweisbarer Viruslast unter HAART erörtert und eine eventuelle Entscheidung für eine vaginale Entbindung respektiert werden [5,6].

Ich denke, dass Frauen in Deutschland und Österreich Anspruch auf ein entsprechend differenziertes Vorgehen haben.

Literatur und Links:

[1] Grosch-Wörner I, Brockmeyer N, Marcus U, Buchholz B, Beichert M, Grubert T, Gingelmaier A. HIV-Therapie in der Schwangerschaft: Optimierung der Transmissionsverhinderung bei Minimierung unerwünschter Arzneimittelwirkungen. Deutsches Ärzteblatt 2002, A:1674

[2] Deutsch-Österreichische Richtlinien zur antiretroviralen Therapie der HIV-Infektion. Epidemiologisches Bulletin 1998; Sonderheft I/98 20. Februar 1998

[3] Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents, (pdf. Datei)

[4] Ioannidis JP, Abrams EJ, Ammann A, et al. Perinatal transmission of human immunodeficiency virus type 1 by pregnant women with RNA virus loads <1000 copies/ml. J Inf Dis 2001,183:539-45

[5] Recommendations for Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant HIV-1-Infected Women for Maternal Health and Interventions to Reduce Perinatal HIV-1 Transmission in the United States. (pdf. Datei)

[6] Watts DH. Management of human immunodeficiency virus infection in pregnancy. N Engl J Med 2002, 346:1879-91.

[7] The European Collaborative Study and the Swiss Mother+Child HIV Cohort Study. Combination antiretroviral therapy and duration of pregnancy. AIDS 2000, 14:2913-20.

[8] Brocklehurst P, French R. The association between maternal HIV infection and perinatal outcome: a systematic review of the literature and meta-analysis. Br J Obstet Gynaecol 1998: 836-48

[9] Tuomala RE, Shapiro DE, Mofenson LM, et al.Antiretroviral therapy during pregnancy and the risk of an adverse outcome. N Engl J Med 2002, 346:1863-70. Abstrakt

[10] Blanche S, Tardieu M, Rustin P. Persistent mitochondrial dysfunction and perinatal exposure to antiretroviral nucleoside analogues. Lancet 1999, 354:1084-9

[11] Dominguez K, Bertolli J, Fowler M, et al. Lack of definitive severe mitochondrial signs and symptoms among deceased HIV-uninfected and HIV-indeterminate children < or = 5 years of age, Pediatric Spectrum of HIV Disease project (PSD), USA. Ann N Y Acad Sci 2000, 918: 236-46

[12] Lipshultz SE, Easley KA, Orav EJ, et al. Absence of cardiac toxicity of zidovudine in infants. Pediatric Pulmonary and Cardiac Complications of Vertically Transmitted HIV Infection Study Group. N Engl J Med 2000, 343:759-66

[13] Clarke SM, Mulcahy F, Healy CM, Condon S, Butler KM.The efficacy and tolerability of combination antiretroviral therapy in pregnancy: infant and maternal outcome. Int J STD AIDS 2000:220-3

[14] McMahon MJ, Luther ER, Bowes WA Jr, Olshan AF.Comparison of a trial of labor with an elective second cesarean section. N Engl J Med 1996, 335:689-95

[15] Read JS, Tuomala R, Kpamegan E, Zorrilla C, Landesman S, Brown G, Vajaranant M, Hammill H, Thompson B. Mode of delivery and postpartum morbidity among HIV-infected women: the women and infants transmission study. J Acquir Immune Defic Syndr 2001, 26:236-45 Abstrakt

[16] Parilla BV, Dooley SL, Jansen RD, Socol ML.Iatrogenic respiratory distress syndrome following elective repeat cesarean delivery. Obstet Gynecol 1993, 81:392-5

Design:

Wichtiger Hinweis für die Leser