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Insulinresistenz: Schon nach einmaliger Gabe von Indinavir zu messen
Teil 1 eines dreiteiligen Berichts vom
"3rd International Workshop on Adverse Drug Reactions and Lipodystrophy in HIV"

von Georg Behrens

09. November 2001 - In Athen trafen sich vom 23.-26.10.2001 rund 350 Teilnehmer zu einem in seiner Thematik wohl einzigartigen Workshop, der sich ausschließlich den unerwünschten Nebenwirkungen antiretroviraler Therapien widmet. Im letzten Jahr standen auf der gleichen Veranstaltung in Toronto vor allem deskriptive Berichte großer Kohortenstudien zur Lipodystrophie im Vordergrund. In Athen wurden in über 130 Beiträgen (Vorträge und Poster) vor allem Untersuchungen über die pathogenetischen Zusammenhänge dieser Problematik präsentiert. Aber auch Untersuchungen zu allergischen Hypersensitivitätsreaktionen, Knochenstoffwechselstörungen und toxischen Leberveränderungen waren vertreten. Die gezeigten Daten zu den Themen Insulinresistenz und mitochondriale Toxizität erbrachten den wohl größten Informationszuwachs. Ein Konsensus zur Definition des Lipodystrophie-Syndroms ist aber noch immer nicht in Sicht. Hierzu werden die Ergebnisse laufender prospektiver Studien abgewartet. Eines wird jedoch immer deutlicher: Die Heterogenität der Körperveränderungen unter HAART und die Ergebnisse aus den in vitro Untersuchungen zur Rolle der Medikamente zeigen vielfältige pathogenetische Zusammenhänge bei der Entstehung des Lipodystrophie-Syndroms. Und was viele Ursachen hat, wird sich nicht einfach behandeln lassen. Dieser Bericht faßt die Neuigkeiten aus drei Themenbereichen zusammen: Insulinresistenz, mitochondriale Toxizität/Hyperlaktatämie und Atheroskleroserisiko unter HAART.

Insulinresistenz

In verschiedenen Untersuchungen hat die renommierte Arbeitsgruppe von Mike Mueckler die Einflüsse von Proteaseihibitoren auf die zelluläre Glukoseaufnahme analysiert. Aus früher publizierten Daten war bekannt, daß in den in vitro Modellen Indinavir am stärksten die zelluläre Glukoseaufnahme hemmt. Die neuen Daten zeigten, daß Indinavir ein relativ selektiver Inhibitor von GLUT 4 zu sein scheint. GLUT 4 ist ein Glukosetransporter, dessen beeinträchtigte Funktion möglicherweise auch bei anderen Formen von Insulinresistenz und Diabetes mellitus relevant ist. Aufgrund der in vitro Daten postulierten die Autoren, daß Indinavir in therapeutischen Konzentrationsbereichen durch selektive und direkte Inhibition von GLUT 4 zur Insulinresistenz führt (Murata et al., Abstract # 1). Als weiteren Hinweis für diesen Mechanismus präsentierte die gleiche Arbeitsgruppe Untersuchungen, in denen Ratten nach intravenöse Gabe von Indinavir eine vorübergehende aber ausgeprägte Insulinresistenz entwickeln (gemessen im euglycämischen-hyperinsulinämischen clamp). Gleichzeitig stiegen Glukose- und Insulinspiegel signifikant an. Vier Stunden nach Indinavirgabe war der Effekt wieder verschwunden (Hruz et al., Abstract # 2). Die Kinetik der Veränderungen ließ den Schluß zu, daß Indinavir ein nicht-kompetetiver Hemmer von GLUT 4 ist. Und was an Tieren beobachtet wurde, scheint prinzipiell auch im Menschen zu geschehen. Spannende Ergebnisse hierzu lieferte die Gruppe von Carl Grunfeld aus San Francisco (Noor et al., Abstract # 3). Auf dem letzten Lipodystrophie-Workshop hatte die Arbeitsgruppe in sehr sorgfältig durchgeführten Studien gezeigt, daß gesunde Probanden nach vierwöchiger Einnahme von Indinavir eine ausgeprägte Insulinresistenz entwickeln. Die neuesten Ergebnisse belegen, daß gesunde Probanden ausnahmslos schon nach der einmaligen Einnahme von Indinavir (1200mg) eine deutlich einschränkte Insulinsensitivität aufweisen. Änderungen im Fettstoffwechsel wurden nicht beobachtet. Diese Ergebnisse sind in guter Übereinstimmung mit den genannten Tierversuchen und ließen sich über einen beeinträchtigen Glukosetransport erklären. Alle genannten Untersuchungen konzentrieren sich jedoch auf einen Proteaseinhibitor, kontrollierte in vitro Bedingungen in Adipozytenkulturen oder Kurzzeittherapie von Tieren oder gesunden Probanden. Unsere Arbeitgruppe aus Hannover untersuchte mittels der Positron-Emissions-Tomographie die Ratenkonstanten für Glukosetransport und Glukosephosphorylierung in vivo (Behrens et al., Abstract # 4). Wir fanden, daß die Insulinresistenz von HIV-Patienten mit Lipodystrophie vorwiegend durch eine beeinträchtigte Glukose­phosphorylierung und nicht bzw. nur unwesentlich durch verringerten Glukosetransport verursacht ist. Außerdem ist in diesen Patienten die Insulinwirkung auf den Fettstoffwechsel (Inhibierung der Lipolyse und Lipidoxidation) aufgehoben. Diese scheinbar widersprüchlichen in vitro und in vivo Resultate zeugen davon, daß der Insulinresistenz bei abnormaler Fettverteilung und anderen metabolischen Störungen sehr komplexe Mechanismen zugrunde liegen. Diese könnten im Verlauf auch ohne jegliche direkte Medikamentenwirkung weiterbestehen (Dube et al., Abstract # 14). So sind auch die Ergebnisse zu deuten, über die Steven Grinspoon aus Boston berichtete (Abstract # 7 und # 8). Er zeigt in verschiedenen Studien eine deutlich erhöhte Lipolyserate und eine Verbesserung der Insulinresistenz unter medikamentöser Inhibierung der Lipolyse in HIV-Patienten mit Lipodystrophie. Haugaard (Abstract # 5) präsentierte Ergebnisse von Untersuchungen, die auf eine hepatische Insulinresistenz bei Patienten mit Lipodystrophie hindeuten. Diese Daten bestätigen damit den aktuell in AIDS publizierten Bericht von Marc van der Valk et al. (AIDS 2001, 15:2093-2100), der eine gesteigerte hepatische Glukoseproduktion bei Patienten mit HIV-assoziierter Lipodystrophie gegenüber gesunden Probanden beschreibt.

Fazit: Insulinresistenz unter antiretroviraler Therapie mit Indinavir kann schnell auftreten und betrifft vor allem den Muskel aber auch die Leber. Die Insulinwirkung auf den Fettstoffwechsel kann ebenfalls beeinträchtigt sein. Wahrscheinliche Mechanismen sind ein medikamentös beeiträchtigter Glukosetransport (GLUT4) und/oder eine Beeinflussungen der intrazellulären Glukosephos­phorylierung.

Hinweis: Alle Abstracts sind in einem Extraband in Antiviral Therapy 2001; 6 (suppl. 4) erschienen.