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Das endgültige Aus für Hydroxyurea ?
Neue Daten sprechen eindeutig gegen den Einsatz in der HIV-Therapie

von Christiane Schieferstein

28. August 2001 - In einer jetzt in AIDS erschienen Studie [1] zeigen Havlir und Kollegen, daß Patienten, die Hydroxyurea (HU) zusätzlich zu ihrer antiretroviralen Kombinationstherapie erhalten, ein schlechteres Outcome haben als Patienten ohne HU. Die Studie musste wegen schwerwiegender Toxizität und Todesfällen früher als geplant beendet werden. Die amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat bereits auf diese Ergebnisse reagiert und der Packungsbeilage von HU eine Warnung und einen Hinweis auf tödliche Nebenwirkungen insbesondere bei Kombination mit ddI und d4T beifügen lassen [2]. Die FDA sieht die Gabe von HU bei HIV-Infektion als nicht indiziert an und fordert, wenn es doch gegeben werden sollte, eine engmaschigen Laborkontrolle, insbesondere der Leber- und Pankreaswerte.

Die oben genannte Studie war initiiert worden, da zuvor einige klinische Studien [3-6] eine verbesserte antivirale Wirksamkeit von HU in Kombination mit ddI im Vergleich zu nur ddI enthaltenden Kombinationen gezeigt hatten. Dieser Effekt wurde einer synergistischen Wirkung von HU und ddI zugeschrieben - HU wirkt durch Inhibition der Ribonukleotid-Reduktase und führt zu einer Verminderung von dATP, was wiederum die kompetitive Potenz von ddATP, dem aktiven Metaboliten von ddI, erhöht.

Um festzustellen, ob diese erhöhte antiretrovirale Potenz von ddI plus HU auch einen verbesserten Langzeiteffekt zur Folge hat, initiierte man eine multizentrische, teilgeblindete, prospektive und randomisierte Studie an insgesamt 202 HIV-positiven Patienten. Nach erfolgreicher mindestens sechsmonatiger Initialtherapie mit IDV + ZDV + 3TC (CD4 > 200 Zellen/μl, HIV-Viruslast < 200 Kopien/ml) wurde eine Randomisierung in drei Gruppen vorgenommen: Die erste Gruppe erhielt die Therapie weiter wie zuvor, die zweite Gruppe IDV + ddI + d4T und die dritte Gruppe zusätzlich Hydroxyurea zu IDV + ddI + d4T. Primäre Endpunkte waren Therapieabbrüche, entweder durch einen virologischen „Rebound“ (definiert als bestätigte Viruslast > 200 Kopien/ ml) oder aufgrund von Toxizität.

Bei insgesamt 19.3 % der Patienten (39 Patienten) musste die Therapie abgebrochen werden. Bei 7.9 % (16 Patienten) war dies aufgrund eines virologischen Versagens, bei 11.4 % (23 Patienten) aufgrund von Toxizität der Fall. In der HU-Gruppe mußte die Therapie in 32.4 % der Fälle (10.3 % virologisches Versagen, 22.1% Toxizität) sehr viel häufiger abgebrochen werden als in den anderen Gruppen (7.6 bzw. 17.6 %). Die Zeit bis zum Therapieversagen war zudem kürzer.

Die Daten zeigen, daß die Unterschiede in den primären Studienendpunkten vor allem der Toxizität zuzurechnen sind. In einer Intention-to-treat-Analyse wurde jedoch ohne Berücksichtigung der Toxizität auch ein erhöhtes virologisches Versagen im HU-Arm gezeigt. Hauptursachen für den Abbruch der Therapie wegen Toxizität waren in der HU-Gruppe in vier Fällen eine Pankreatitis. Zwei dieser Patienten verstarben. Weitere Ursachen für das Absetzen waren asymptomatische Erhöhung von Amylase bzw. Transaminasen, periphere Neuropathie und Anämie. Ein weiterer Patient verstarb an einer Aspirationspneumonie als Folge eines zerebralen Insults. In den Vergleichsgruppen ohne HU erkrankten ebenfalls drei Patienten an einer Pankreatitis. Eine Fall-Kontroll-Analyse konnte keine eindeutigen Risikofaktoren für das Auftreten einer Pankreatitis ermitteln. Die CD4-Zellzahlen waren nach Woche vier signifikant niedriger in der HU-Gruppe, nach Woche 24 war jedoch kein Unterschied mehr feststellbar, es zeigte sich jedoch keine Assoziation zwischen klinischen Ereignissen und CD4-Zellzahlen. Eine signifikante Korrelation konnte für ein Therapieversagen bei HIV-RNA > 50 Kopien/ml, höheren Leukozytenwerten, früherem IVDA und Hepatitis C-Antikörpernachweis gezeigt werden.

Das Risiko der Toxizität im HU-Arm übertraf insgesamt bei weitem den möglichen Vorteil der Langzeitverbesserung durch den synergistischen Effekt von HU und ddI. Angesichts der jetzt vorgelegten Daten sollte der Einsatz von Hydroxyurea – gerade in möglichen Salvage-Situationen – wirklich wohlüberlegt sein.

Literatur und Links:

[1] Havlir DV, Gilbert PB, Bennett K et al. Effects of treatment intensification with hydroxyurea in HIV-infected patients with virologic suppression. AIDS. 2001, 15: 1379-88. Abstract

[2] Abstract

[3] Montaner JS, Zala C, Conway B, et al. A pilot study of hydroxyurea among patients with advanced human immunodeficiency virus (HIV) disease receiving chronic didanosine therapy: Canadian HIV trials network protocol 080. J Infect Dis 1997, 175: 801-6. Abstract

[4] Biron F, Lucht F, Peyramond D, et al. Anti-HIV activity of the combination of didanosine and hydroxyurea in HIV-1-infected individuals. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1995, 10: 36-40. Abstract

[5] Rutschmann OT, Vernazza PL, Bucher HC, et al. Long-term hydroxyurea in combination with didanosine and stavudine for the treatment of HIV-1 infection. Swiss HIV Cohort Study. AIDS 2000, 14: 2145-51. Abstract

[6] Foli A, Lori F, Maserati R, Tinelli C, Minoli L, Lisziewicz J. Hydroxyurea and didanosine is a more potent combination than hydroxyurea and zidovudine. Antivir Ther 1997, 2: 31-8. Abstract