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Indinavir und Diabetes mellitus
Tests an HIV-negativen Probanden lassen genetische Prädisposition vermuten

von Phillip Aries

11. Juni 2001 - Im sonnigen Kalifornien fanden sich unlängst zehn HIV-negative Freiwillige, welche vermutlich im Austausch für einen nicht unerheblichen Geldbetrag bereit waren, vier Wochen lang den Proteaseinhibitor (PI) Indinavir einzunehmen. Das von Mustafa Noor geleitete Projekt [1] sollte klären helfen, welchen Anteil die PIs an den unter HAART beobachteten metabolischen Störungen haben. Ähnliche Studien gab es in der Vergangenheit schon zu dem Effekt einer zweiwöchigen Ritonavir-Behandlung auf die Blutfette (Cholesterin +24 %, Lipoprotein a +40 %, Triglyceride +245 %).

Das Protokoll der Indinavir-Forscher aus San Francisco sah neben der Messung der Blutfette und der Triglycerid-Clearance zusätzlich eine Reihe von Untersuchungen zum Glucose-Stoffwechsel vor. Bei den Probanden wurden jeweis vor und nach Indinavir-Therapie der Nüchtern-Blutzucker und der Insulinspiegel gemessen. Außerdem führte man jeweils vorher und nach vier Wochen einen oralen Glukosetoleranztest und einen euglykonen Clampversuch durch. Bei diesem wird mit einer Insulininfusion untersucht, wieviel Glucose der Muskel des Probanden unter optimalen Bedingungen aufnehmen kann. Zusätzlich wurde bei den durchweg normalgewichtigen Probanden noch jeweils ein Dexa-Scan, ein CT des Abdomens auf Höhe L4/5 und eine Bioimpedanz-Messung am Tag 0 und 28 gemacht.

Innerhalb der Beobachtungszeit fanden sich keine signifikanten Veränderungen von Cholesterin, LDL, HDL, Triglyceriden, Lipoprotein a oder den freien Fettsäuren. Auch an der Verteilung des Körperfettes änderte sich nichts.

Wohl aber fand sich ausnahmslos - bei allen! - Probanden eine Reduktion der Insulinempfindlichkeit nach Indinavir-Einnahme. Berechnungen ergaben dabei, daß jeweils eine Einheit Insulin nur noch etwa 80 % des Ausgangswertes an Glucose für den Körper verfügbar machen konnte. Der sogenannte HOMA-Insulin-Resistenz-Index stieg von 1.9 ± 0.3 signifikant auf 2.8 ± 0.5 an. Im oralen Glucosetoleranztest zeigte sich, dass nach den vier Wochen bereits einer der zehn zuvor gesunden Freiwilligen einen Diabetes mellitus entwickelt hatte. Ein Proband erfüllte die Kriterien einer pathologischen Glucosetoleranz, und ein weiterer verfehlte diese Diabetes-Vorstufe im Zweistundenwert nur um 0.01 mmol/l.

Interessanterweise stellte sich im Nachhinein heraus, dass diese (und nur diese) drei Probanden Verwandte ersten Grades mit Diabetes mellitus hatten, so dass eine genetische Veranlagung bedeutsam sein dürfte. Vor der Einstellung auf PIs sollte daher jeder Patient über Diabetesfälle in der Familie befragt werden, um eine realistische Risiko/Nutzen Abwägung zu ermöglichen.

Über den Mechanismus über den PIs Diabetes induzieren könnten, ist in den letzten Monaten viel diskutiert worden [2]. Ein möglicher Weg könnte sein, dass sie bereits in quasi physiologischen Konzentrationen die Phorylierung der Substrate des Insulinrezeptors beeinflussen. Da bei diesen in vitro an Zelllinien durchgeführten Untersuchungen der Effekt des Indinavir in der Auswaschphase nicht voll reversibel war, bleibt die Sorge, ob die innerhalb von nur Wochen sich entwickelnden Nebenwirkungen für die Probanden in dieser Studie schwerwiegende Langzeitfolgen haben könnten. Zumindest hätte man von den Autoren erwarten können, dass eine entsprechende Nachbeobachtung erfolgt.

[1] Noor MA, Lo JC, et al. Metabolic effects of indinavir in healthy HIV-seronegative men. AIDS 2001, 15: F11-F18.

[2] Schutt M, Meier M, et al. The HIV-1 protease inhibitor indinavir impairs insulin signalling in HepG2 hepatoma cells. Diabetologia 2000, 43:1145-8 (Abstract)