Neues aus der Pipeline

12. Mai 2001 - Die Spatzen pfiffen es vermutlich schon länger von den Börsendächern, denn binnen eines Monats stiegen die Aktien der Firma Gilead um mehr als 50 % - am 2. Mai dann reichte Gilead den Zulassungsantrag für das Nukleotidanalogon Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF, geplanter Handelsname: Aluviran^®) bei der amerikanischen FDA ein.

Nukleotidanaloga (NtRTIs) hemmen wie die Nukleosidanaloga (NRTIs) die Reverse Transkriptase, indem sie als falsche Bausteine in die DNA eingebaut werden. Im Gegensatz zu den NRTIs tragen die NtRTIs aber schon eine Phosphorgruppe und haben somit den ersten von drei Aktivierungsschritten bereits hinter sich.

TDF ist der verträglichere Nachfolger von Adefovir, dessen Zulassung für die HIV Therapie im November 1999 von der FDA wegen renaler Toxizität abgelehnt wurde und den Gilead jetzt in niedrigerer Dosierung weiter für den Einsatz gegen Hepatitis B entwickelt. TDF hingegen wirkt nur gegen SIV und HIV, ist gegen diese Viren dafür aber etwa doppelt so potent wie Adefovir. Bei langer intrazellulärer und Plasmahalbwertzeit ist die einmal tägliche Einnahme ausreichend.

TDF wurde in einer Phase II Studie (Study 902) als Zusatztherapie („Add on“) bei 189 Patienten mit stabiler Hintergrund-Therapie getestet [1]. Nach 24 Wochen wurde mit der heute empfohlenen 300 mg-Dosierung eine mediane Reduktion der Viruslast von 0.83 log erreicht. Im Vergleich dazu stieg die Viruslast unter Placebo um 0.28 log. Die kürzlich vorgestellten vorläufigen Ergebnisse einer Phase III Studie (Study 907) mit 522 Patienten mit <100 CD4-Zellen/µl oder AIDS, welche alle mindestens mit 2 PIs oder 1 PI und 1 NNRTI vorbehandelt waren, klingen ähnlich positiv [2]. Die Patienten mit TDF als Zusatz profitierten nach 24 Wochen mit einer 0.61 log-Reduktion der Viruslast, während die Placebogruppe praktisch unverändert blieb (-0.03 log). Im Placeboarm waren zur Woche 24 nur 13 % der Patienten < 400 Kopien/ml, während dies im TDF-Arm immerhin 45 % der Patienten gelang.

Der Anstieg der CD4 Zellen ist in den bislang vorgestellten Studien allerdings deutlich weniger eindrucksvoll als die Reduktion der Viruslast, was aber möglicherweise mit dem Add on-Design zusammenhängt. Interessanterweise war die Aussteigerquote in der 907-Studie in beiden Gruppen mit 6 % gleich niedrig, was für die gute Verträglichkeit der Substanz spricht. Die häufigsten Nebenwirkungen in der 902-Studie waren Laborwertveränderungen. Jeweils WHO Grad 3-4-Veränderungen waren für GOT (7 % im 300 mg TDF-Arm versus 0 % im Placebo-Arm), GPT (4 % versus 0 %), Neutropenie (7 % versus 4 %) und Amylase (6 % versus 4 %) zu beobachten.

Hinweise auf einen nephrotoxischen Effekt von TDF liegen bislang nicht vor. Dennoch gilt die begleitende Medikation mit potentiell nierenschädigenden Substanzen wie zum Beispiel Indinavir als Kontraindikation für die Teilnahme an TDF Studien. TDF wird nicht hepatisch metabolisiert, über die Niere ausgeschieden und hat keinen Einfluß auf die p450 Enzyme der Leber. Unter TDF kommt es nicht zu dem unter Adefovir beobachteten L-Carnitinmangel, so dass eine Substitution nicht notwendig ist. Die größte Sorge bereitet den Verantwortlichen von Gilead der Verdacht, dass TDF möglicherweise zu einer verminderten Knochendichte führen könnte. Zwar ist dies bei den bislang behandelten Patienten noch nicht aufgefallen, wohl aber bei Affen, die mit 10-30 mal höheren Dosierungen exponiert wurden. Knochendichtemessungen nach 24 und 48 Wochen sind daher in die Protokolle der derzeit laufenden Phase III-Studien integriert worden.

Ein wesentlicher Vorteil der Substanz liegt wahrscheinlich in ihrem besonderen Resistenzprofil [3]. Zwar findet man unter TDF wie auch bei ddI und Abacavir ein geringeres Ansprechen bei Viren mit der K65R Mutation, doch scheint das Vorliegen der Multinukleosidresistenzmutation Q151M keinen ungünstigen Effekt zu haben (wohl aber Insertionen am Codon 69). Viren mit der 3TC-induzierten Mutation M184V sind sogar empfindlicher als Wildtypviren. TDF wird daher besonders bei multipel NRTI vorbehandelten Patienten eine wertvolle Therapieoption sein - am besten natürlich in Kombination mit Vertretern anderer neuer Substanzgruppen wie dem Fusionshemmer T20, dem vermutlich nächsten Präparat, das bei der FDA zur Zulassung ansteht.

Die Möglichkeiten TDF schon vor der Zulassung im Rahmen von Expanded Access-Programmen zu erhalten sind allerdings sehr limitiert. Vermutlich nach den schlechten Erfahrungen mit Adevofir, das immerhin schon 10.000 Patienten erhalten hatten, bevor es dann zurückgezogen werden musste, verfolgt Gilead mit TDF eine restriktivere Linie. Zwar sind entsprechende Programme inzwischen nicht nur in den USA, sondern auch in UK und Frankreich angelaufen, aber die Einschlußkriterien sind von der Firma derart strikt formuliert, dass zum Beispiel in den USA bis Ende April nicht mehr als 70 Patienten rekrutiert wurden.

Wer Nachfragen zu dem anlaufenden EA Programm in Europa hat, kann diese unter der Telephonnummer 0033-1-44-90-34-46 stellen.

Literatur, Links:

[1] Gilead Sciences Presents 48-Week Phase II Safety and Efficacy Results for Once-Daily Anti-HIV Agent, Tenofovir DF. Preliminary Data Presented at ICAR in Baltimore. Foster City, CA, April 16, 2000

[2] Gilead Sciences Announces Preliminary Results from Phase III Study of Investigational Anti-HIV Agent Tenofovir DF Primary Efficacy Endpoint Achieved in Pivotal Study, Foster City, CA, February 20, 2001

[3] Miller MD, Margot NA, Schooley R, McGowan I. Baseline and Week 48 Final Phenotypic Analysis of HIV-1 from Patients Adding Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) Therapy to Background ART. 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections 2001. Abstract 441

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