Dr. med. Jan van Lunzen (Universitätskrankenhaus Eppendorf, Hamburg) und Dr. med. Hans Jaeger (Kuratorium für Immunschwäche, München) gingen für HIV.NET in die Details. Es ging hoch her, doch keine Sorge - beide vertrugen sich bei aller Diskussion am Ende doch wieder.

HIVNET: Auf diesem Kongreß gab es ein dichtes Gedränge vor den Postern und in dem Therapiepausen-Symposium war trotz des riesigen Saals kaum noch ein Platz frei. Es ist klar: die Leute interessieren sich für dieses Thema. Nun gibt es viele Gründe, mit der ART zu pausieren. Daß Patienten aufgrund von Nebenwirkungen oder Compliance-Problemen ihre ART unterbrechen, ist klar. Die entscheidene Frage heute ist: Gibt es darüber hinaus wirklich eine therapeutische Indikation für Therapiepausen?

Van Lunzen: Zunächst einmal glaube ich, daß das Grundproblem der Therapiepausen ist, daß hier sehr verschiedene Aspekte miteinander vermischt und die Ergebnisse nicht differenziert genug betrachtet werden. Natürlich kann eine Therapieunterbrechung aus diversen Gründen überlegenswert sein. Die einzigen mir bekannten Daten, die jedoch wirklich zeigen, daß es einen immunologischen Effekt im Sinne einer endogenen Vakzinierung beziehungsweise Impfung durch STIs geben könnte, sind Daten, die aus Bruce Walkers Gruppe kommen. Dort haben Patienten STIs unternommen, nachdem sie bereits sehr früh - nämlich in der Primärinfektion - behandelt worden sind. Mittlerweile ist von anderen Arbeitsgruppen auch auf diesem Kongreß bestätigt worden, daß es möglicherweise in dieser speziellen Situation zu einem sogenannten Self-Containment des Virus kommen kann - für eine noch unbekannte Zeitdauer, und übrigens auch nur nach mehreren hintereinandergeschalteten STIs. Für chronisch infizierte Patienten hingegen gibt es nur sehr, sehr vage Hinweise auf einen wirklichen Effekt - aus meiner Sicht nur aus einer einzigen spanischen Arbeit. Hier wurde gezeigt, daß nach fünf STI-Zyklen bei etwa 15 Prozent der chronisch infizierten Patienten zumindestens eine immunologisch meßbare Verbesserung der CTL-Antwort zu beobachten war. Diese hatte aber aus meiner Sicht allenfalls marginale Effekt auf die Veränderungen des viralen Setpoint-Levels. Um es klar zu sagen: Für mich reicht die jetzige Datenlage für STIs nur in der Primärinfektion aus. Für die chronisch infizierten Patienten ist sie sicherlich absolut unzureichend, um STIs außerhalb von Studien wirklich empfehlen zu können.

Jäger: Ich denke, daß auch diese Konferenz gezeigt hat, daß wir möglicherweise zwischen 30 und 50 % der Medikamente einsparen können - sowohl in der akuten Infektion, wo es sich zwar nur um wenige Patienten handelt, wo es aber theoretisch am besten belegt ist - als auch und das interessiert mich am meisten, in der chronischen Infektion, weil das ja im Grunde die Patienten sind, die wir zu betreuen haben. Ich glaube, daß es eine Gruppe gibt, der man sicherlich keine Pausen empfehlen kann. Dies sind die Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung. Die Hoffnung auf die Rückbildung des Virus zum Wildtyp ist nämlich von trügerischer und kurzer Dauer. Bei allen anderen Patientengruppen würde ich es aus virologischen, immunologischen und metabolischen Gründen als inzwischen belegt sehen, daß es zumindest keinen wesentlichen Nachteil gibt. Nach den Studien, die bisher präsentiert wurden, scheint die Resistenzbildung jedenfalls weit hinter dem zurückzubleiben, was ursprünglich befürchtet worden war. Die Resistenzbildung war ja eine der Hauptsorgen, die uns von strukturierten Pausen abgehalten hat.

Van Lunzen: Welche virologischen und immunologischen Evidenzen siehst Du denn dort eigentlich? Was sind die Ergebnisse, die Dich so sicher machen, daß es nicht nur nicht schadet, sondern daß es nutzt?

Jäger: Die beiden wichtigsten Studien, die zu diesem Thema in Chicago vorgestellt wurden, sind beide aus einer Zusammenarbeit mit der Firma Virco in Belgien entstanden, also mit einer resistenztechnisch ersten Adresse. In einer Studie ist überhaupt keine Resistenz entstanden. In der anderen haben sich unter insgesamt 15 Patienten bei einem Patienten, der allerdings auch schon eine vorbestehende Resistenz hatte, die Resistenzen ausgeweitet - was durchaus auch zu erwarten war. Bei entsprechenden Kontrollgruppen - und dazu wird noch wenig Stellung genommen - würde man erwarten, daß auch hier in einem solchen Zeitraum rein statistisch einer von 15 Patienten eine Resistenz entwickelt. Natürlich würden wir gerne Daten über längere Zeiträume haben - wie immer wenn wir etwas Neues tun. Aber das ist eine hermeneutische Frage, ob wir zehn Jahre warten, bis wir alle Daten haben, oder ob wir nicht schon jetzt sehen, daß Therapiepausen sicherlich nicht von großem Schaden begleitet sind - nach den Studien die bisher dazu vorgelegt wurden. Auch nach unserer eigenen übrigens nicht.

Van Lunzen: Und was ist mit dem Nutzen? Wo ist dieser belegt?

Jäger: Ich will mal ein Beispiel dafür nennen: Wenn wir durch zwei oder drei Therapiepausen im Jahr - und wir konnten nachweisen, daß dabei Cholesterin und Triglyceride signifikant absinken - für diese Lipide auf das Jahr bezogen eine 'Area Under the Curve' erreichen, die noch deutlich unter dem liegt, was wir mit Lipidsenkern erreichen, dann sehe ich da schon einen erheblichen Vorteil. Das ist der erste Punkt. Zweitens wissen wir aus Untersuchungen der Lori-Gruppe an Affen, daß wir virologisch zumindest bei frisch Infizierten einen erheblichen Vorteil durch Pausen haben könnten. Bei allen Zweifeln, ob sich diese Ergebnisse auf den Menschen übertragen lassen: nach fünf Monaten Therapie war es in der Gruppe von Affen zu keinem nennenswerten Virusanstieg gekommen, in der die Therapie mehrfach unterbrochen wurde. Demgegenüber kam es in den anderen beiden Gruppen zu einem deutlichen Wiederanstieg nach Absetzen der Therapie. Das zeigt mir einen deutlichen virologischen Vorteil, von dem ich meine, daß er sich in Grenzen auch auf chronisch Infizierte übertragen lassen könnte.

Van Lunzen: Und genau diese Extrapolation halte ich für unzulässig. Ich stimme überein, daß eine Indikation für Therapiepausen in der primären HIV-Infektion besteht - sowohl aufgrund der Tiermodelle als auch aufgrund erster Studien. Allerdings muß man auch hier einschränkend sagen, daß auf dieser Konferenz von einer sehr prominenten Arbeitsgruppe, nämlich der aus dem Aaron Diamon Center - gezeigt wurde, daß auch bei primär behandelten Patienten mit strukturierten Therapieunterbrechungen offensichtlich keine nennenswerte Selbstkontrolle nach Absetzen der Therapie besteht. Hier von der primären HIV-Infektion mit all ihren immunologischen und auch virologischen Besonderheiten auf die chronische Phase der Infektion zu extrapolieren, halte ich zum jetzigen Zeitpunkt für sehr gewagt.

Jäger: Es ist ja nicht so, daß wir nur extrapolieren. Alle Daten zur chronischen Infektionen - und da gibt es ja inzwischen viele - alle Daten sprechen doch zumindest nicht gegen, sondern eher für Therapiepausen. Ich habe hier kaum ein Poster gesehen, wo bei chronisch infizierten Patienten als Fazit herausgekommen ist: Da sollte man jetzt aber vorsichtig sein, das darf man auf keinen Fall tun, das könnte aber gefährlich sein. Das sehe ich nicht.

Van Lunzen: Hast Du unser Poster gesehen?

Jäger: Außer Euer Poster natürlich.

Van Lunzen: Und der Vortrag von Steve Deeks, dessen Arbeitsgruppe gezeigt hat, daß es erhebliche immunologische und auch klinische Konsequenzen haben kann, wenn sich bei einem weit fortgeschrittenen Immundefekt eine Konversion von resistenten Virusmutanten zum Wildtyp-Virus vollzieht.

Jäger: Deswegen rate ich ja auch dringend davon ab, bei schwer imunsupprimierten Patienten eine Pause zu machen.

Van Lunzen: Dann können wir ja vielleicht festhalten, daß ein weit fortgeschrittener Immundefekt eine Kontraindikation für STIs darstellt. Aber: Wir konnten auch zeigen, daß sich die immunologischen Veränderungen, die sich unter der Einleitung einer HAART initial verbessert haben, während der Therapieunterbrechung ebenso rasch wieder verschlechtern. Welche Langzeiteffekte dieses auf so wichtige Dinge wie T-Zell-Umsatz oder thymische Regeneration hat, bleibt abzuwarten. STIs sollten deshalb innerhalb von Studien untersucht werden. Um sie jedoch in der Praxis generell empfehlen zu können, dafür ist die Datenlage eindeutig zu dünn.

Jäger: Wie bewertest Du denn die schon in Durban gemachte Aussage aus der Gruppe von David Ho, die Du gerade zitiert hast, daß das während der STI nachzuweisende Virus bei fünf von acht Patienten vor allem aus den latent infizierten Pools kam? Wie können wir das bewerten? Obwohl ich kein Virologe bin, würde ich meinen, daß das ja nicht schaden kann, wenn aus den latenten Pools, die ja sehr klein sind, aber viel archivieren und uns viele Sorgen machen, durch die Pausen etwas im Blut sichtbar wird, was wir dann zumindest hypothetisch erreichen können. Oder liege ich da ganz falsch?

Van Lunzen: Ich denke, daß das Virus wahrscheinlich aus zwei Kompartments kommt. Erstens aus den latent infizierten Zellpools, zweitens aus einer weiter bestehenden und auf sehr niedrigem Niveau weiterlaufenden Virusreplikation auch unterhalb der Nachweisgrenzen der ultrasensitiven Tests. Ich denke, daß eine latent infizierte, ruhende T-Zelle erst dann Virus repliziert, wenn man Öl ins Feuer gießt, nämlich wenn man aktivierte Zellen hinzugibt, die dann das Virus effektiv replizieren. Der stärkste Aktivator für das Immunsystem ist allerdings HIV selbst. Deshalb auch meine Bedenken. Wenn ich eine Therapiepause mache und einen Rebound des Virus habe, habe ich, und das haben nicht nur wir sondern auch andere Arbeitsgruppen zeigen können, einen ebenso raschen Wiederanstieg von Aktivierungsmarkern bei peripheren T-Zellen und im Lymphknoten. Diese Zellen dienen dann gewissermaßen als Futter für das Virus. Das ist ein Punkt, der zu bedenken ist. Daß nämlich das Ausmaß der Immunaktivierung beziehungsweise die Zellen, die dann als Targetzellen zur Verfügung stehen, durch die Virusreplikation vermehrt werden im Sinne einer Zielzellverfügbarkeit. Der zweite Punkt betrifft die Low-Level-Virusproduktion unter einer gängigen HAART und da muß man sagen, daß unsere derzeit initial gewählten Therapieregime noch viel zu schwach sein dürften, um tatsächlich auch eine Wiederbesiedelung der latent infizierten Zellpools zu unterbinden. Ich wäre deshalb sehr gespannt, ob es nicht sehr viel attraktiver sein könnte, eine sehr aggressive Initialtherapie zu wählen, viel aggressiver, als das was wir heute kennen, um dann eine de-intensivierte Therapie als Erhaltungstherapie weiterzuführen. Ein solches Konzept sollte in meinen Augen gegen die STI getestet werden.

Jäger: Da bin ich strikt dagegen! Und zwar vor dem Hintergrund, daß wir erstens bei den heute zur Verfügung stehenden Medikamenten, auch wenn wir davon noch mehr aufeinanderhäufen als wir es ohnehin schon tun, keine Viruseradikation erreichen werden und zweitens eine solche intensivierte Strategie laborchemisch vielleicht nicht unwichtige, aber für den Patienten doch kaum spürbare Verbesserungen bringen wird. Und daß wir drittens manche Patienten überhaupt erst zur Therapie bewegen können, wenn sie wissen, daß sie auch irgendwann wieder eine Pause machen können. Bei den allermeisten Patienten ist es doch psychologisch von Vorteil, Pausen machen zu können. Nach meiner Erfahrung wird die Compliance durch Pausen verbessert und nicht etwa verschlechtert. Wir erzielen dadurch auf lange Sicht auch ein besseres Resultat. Denn mein Ziel ist ja nicht, nur das Virus runterzubringen. Mein Ziel ist es, den Patienten mit möglichst wenig Virus über möglichst lange Zeit möglichst gut zu behandeln. Und da unterscheiden wir uns auch ein bißchen. Vor allem in dem Glauben in die Tatsache, daß wenn man am Anfang nur noch intensiver behandelt, man vielleicht etwas mehr erreichen könnte.

Van Lunzen: Hier sind wir jetzt in der Tat bei dem für den Patienten entscheidenden Punkt: Die Praktikabilität einer solchen Therapie auf lange Sicht ist doch genau das, was uns allen am Herzen liegt. Nehmen wir zum Beispiel die Schaukeltherapie von Marc Dybul aus dem NIH, der eine Woche therapiert und eine Woche Pause macht. Innerhalb einer gut kontrollierten Studie ist das sicherlich möglich. Aber unter alltäglichen Bedingungen im realen Leben? Nehmen wir ein Therapieregime mit zwei Nukes und einem NNRTI. Bei einer STI in diesem Setting muß der Patient peinlich genau darauf achten, daß er zuerst die NNRTI und ein, zwei oder drei Tage dann die Nukes absetzt um nicht Gefahr zu laufen, sich aus pharmokinetischen Gründen einer Monotherapie und der großen Gefahr von NNRTI-Resistenzen auszusetzen. Dies nach einer Woche umschmeißen und wieder neu beginnen? Ich kann mir ehrlicherweise nur schlecht vorstellen, daß dies, was die Compliance angeht, wirklich ohne Probleme funktioniert.

Jäger: Wir haben ja nun Erfahrung bei über 100 Patienten, die Therapiepausen gemacht haben über 12 Monate. Wir haben diese Erfahrungen vorgestellt im Vergleich zu einer gematchten Gruppe von Patienten, die keine Pausen gemacht hat. Du hast in der Tat recht, daß die Einweisung der Patienten in die Pausen nach unserer Erfahrung ungefähr so aufwendig ist wie die Einweisung in ein Studienprotokoll und eine intensive Beratung seitens des Arztes nötig ist - deswegen sprechen wir ja gerade von "strukturierten" Therapiepausen. Nicht nur wegen der unterschiedlichen Halbwertzeiten, sondern auch wegen möglicher Probleme mit Hypersensitivitäten. Ich bin auch nicht unbedingt für diese wöchentlichen Wechsel. Wir haben recht gute Erfahrungen mit Patienten, die wir über mehrere Monate behandeln und die dann jeweils ein Monat aussetzen. Ein letztes, und das haben wir noch gar nicht angesprochen, ist ja bei den Therapiepausen auch wichtig. Daß nämlich Patienten, die nicht immer Safer Sex machen und dazu gehören viele Patienten, darauf hingewiesen werden sollten, daß sie während dieser Zeit ansteckender sein können. Was es natürlich braucht für eine STI ist ein intensiver Arzt-Patient-Kontakt.

Van Lunzen: Ich würde da gerne noch mal einhaken. Ich glaube, daß es eine große Zahl Patienten gibt, die sich sehr unsicher fühlt, wenn das Virus ansteigt, ohne sozusagen das sichere Netz der Therapie zu haben. Die nach einer Therapiepause sagt - Nee, Doc, laß' mich mal lieber auf meinen Pillen.

Jäger: Das müssen wir natürlich ernst nehmen. Wir sollten Patienten auf keinen Fall in irgendeiner Weise in die Enge treiben, um weitere Pausen zu machen. Ich habe auch Patienten, die seit drei oder vier Jahren eine Therapie mit beispielsweise Crixivan drei mal täglich nüchtern einnehmen. Und es nicht ändern und es so haben wollen! Ich finde, das ist ihr gutes Recht, so wie ja auch jeder Patient die Chance hat, an einer Studie teilzunehmen oder nicht. Ich denke mir, bei der jetzigen Datenlage ist ein solcher Pluralismus gut zu vertreten.

Van Lunzen: Letzlich ist es immer der goldene Mittelweg gewesen, der sich auf lange Sicht bewährt. Aber ich möchte noch einen Punkt ansprechen, sozusagen als Skeptiker, der auf der 'nihil nocere' Seite steht. Wer hat mir denn eigentlich überhaupt jemals gezeigt, daß ich, wenn ich durch STIs im günstigsten Falle 50 Prozent der Medikamente einspare, irgendwas auf lange Sicht gesehen verbessere, was die metabolischen Komplikationen angeht? Oder gar, daß es am Ende irgendeinen virologischen Vorteil hat? Das sind für mich zwei Dinge, die vollkommen unbewiesen sind. Vielleicht noch ein kurzer Hinweis. In der Arbeit von Gatell und Garcia aus Barcelona zum Beispiel gab es eine Senkung des Setpoint-Levels nach mehreren STIs von 0.5 log. Aber 0.5 log ist letzlich in einem Schwankungsbereich der derzeit verfügbaren Assays. Ist das wirklich ein virologischer Vorteil? Dazu noch ein weiteres Beispiel: die spanisch-schweizerische SSIT-Studie von Bernhard Hirschel zeigt doch, daß maximal 16 % der Patienten einen marginal niedrigeren Setpoint-Level des Virus durch STI erfahren.

Jäger: Nun kann man 'nihil nocere' ja auch anders interpretieren. Daß man sagt, wenn man heute den Patienten keine Pausen machen läßt, dann richtet man eventuell Schaden an. Übrigens ist das meine Meinung. Deine Therapieziele wirklich in allen Ehren, aber mein Therapieziel ist es, einen Patienten erfolgreich, ohne Krankheiten, mit hoher Lebensqualität über einen langen Zeitraum behandeln. Das geht aus meiner Sicht mit Pausen besser als ohne. Da helfen keine rein virologisch definierten Therapieziele, ich sehe es ja bei meinen Patienten und bei den Resultaten unserer Studie.

Van Lunzen: Das ist kein Argument! Ich orientiere mich an Evidence Based Medicine und könnte genauso gut behaupten, ebenso viele Patienten auf einer Langzeittherapie zu haben, denen es, was die Lebensqualität angeht, sehr gut geht. Das ist für mich nicht die Grundlage einer Entscheidung. Therapieempfehlungen müssen durch entsprechende Daten und Studien gefüttert werden. Es reicht nicht, sich hinzustellen und einfach zu sagen, daß es Patienten gibt, die auch mit einer STI gut leben. Jeder hat doch seine persönlichen Erfahrungen.

Jäger: Eine hochspekulative Frage: Glaubst Du eigentlich, daß Du in zwei Jahren mehr Therapiepausen oder weniger Therapiepausen machen wirst als jetzt?

Van Lunzen: Ich könnte mir vorstellen, daß ich STIs in zwei Jahren durchaus häufiger einsetzen werde. Dies aber nur bei einer bestimmen, noch zu definierenden Patientengruppe. Es wäre zu wünschen, daß wir irgendeinen Surrogat-Marker fänden, der uns zeigen würde, welche Patienten tatsächlich im virologischen oder gar immunologischen Sinne profitieren.

Jäger: Wobei im metabolischen Sinn, was Cholesterin und Triglyceride angeht, die Patienten einen Benefit zu haben scheinen, während wir ihnen, mal als kleinsten gemeinsamen Nenner, virologisch und immunologisch zumindest nicht schaden. Das allein würde ja schon ausreichen.

Van Lunzen: Die Frage ist doch, ob ich ihnen virologisch und immunologisch tatsächlich nicht schade.

Jäger: Die meisten Poster hier scheinen genau das doch zu belegen.

Van Lunzen: Moment. Das sind sehr kurze Verlaufsbeobachtungen. Du behauptest einfach, daß eine Resistenz, die unter 15 Patienten aufgetaucht ist, sozusagen "im Normalbereich" ist und auch ohne STI aufgetreten wäre.

Jäger: Vor allem bei jenen Patienten, die auch schon vorher Resistenzen hatten

Van Lunzen: Mag sein. Aber wir haben ja auf dieser Konferenz wieder gesehen, wie langlebig die latent infizierten Zellpools sind. Diese Pools könnten regelrecht Resistenz-Archive darstellen. Ich kann deshalb nur sehr davor warnen: Wenn eine resistente Virusmutation in einer Therapiepause entsteht, die in eine latent infizierte Zelle geht, kann dies dem Patienten ein Leben lang Probleme machen.

Jäger: Wenn es denn so wäre. Die Daten sprechen doch im Moment dagegen. Meines Erachtens entstehen sogar mehr Resistenzen unter Therapie als in Therapiepausen.

Van Lunzen: Ich glaube nicht, daß die Datenlage schon valide genug ist, so etwas auch nur einigermaßen sicher ausschließen zu können. Bei Fallzahlen von 15 Patienten pro Studie, wie sie hier gezeigt werden, kann man abschließend nun wirklich nichts dazu sagen.