Adhärenz wichtiger als Resistenz?

Bonn, 11. Februar 2000 - Im Trilège-Trial erhielten Patienten eine Induktionstherapie mit AZT, 3TC und Indinavir. Diejenigen Patienten, die eine Viruslast unter 500 Kopien/ml erreichten, wurden in einen von drei Armen mit einer Erhaltungstherapie randomisiert: AZT/3TC oder AZT/Indinavir oder weiter AZT/3TC/Indinavir. Es zeigte sich, daß die Fortführung der Dreifachkombination den beiden Erhaltungsarmen überlegen war. In der aktuellen Ausgabe von JAMA wurde nun eine Untergruppenanalyse veröffentlicht:

Beobachtet wurden 58 Patienten, die während der Erhaltungsphase ein virologisches Versagen entwickelten (d.h. zwei folgende Messungen der HIV-RNA >500 Kopien/ml). 8 von diesen Patienten erhielten weiterhin eine Dreifachtherapie, 29 Patienten AZT/3TC und 21 Patienten AZT/Indinavir. Diesen 58 Fall-Patienten wurden 58 Kontrollpatienten, die weiter unter der Nachweisgrenze blieben, gegenübergestellt. Zum Zeitpunkt des virologischen Versagens und 6 Wochen später wurden Resistenzbestimmungen des Protease-Gens und des Reverse Transkriptase-Gens, Plasmaspiegel von Indinavir und das Ausmaß des Viruslastanstiegs bestimmt. Zusätzlich wurde die Tablettenzahl kontrolliert und aus den ermittelten Tablettenzahlen eine Adhärenzrate errechnet.

Zum Zeitpunkt des virologischen Versagens wurde nur eine primäre Resistenzmutation (M184V) in den Proben aus allen Gruppen nachgewiesen und zwar bei 4 von 6 Patienten aus dem AZT/3TC/Indinavir-Arm und bei allen 22 untersuchten Patienten aus dem AZT/3TC-Arm. Sechs Wochen später hatten weiterhin 3 von 6 Patienten bzw. 20 von 21 Patienten die M184V Mutation nachweisbar. In der Kontrollgruppe war diese Mutation allerdings ebenso häufig nachweisbar (11 von 13 Proben zum ersten Zeitpunkt, 10 von 11 Proben 6 Wochen später). Weitere primäre Resistenzen (wie z.B. T215Y gegen AZT oder M46I gegen Indinavir) wurden nicht nachgewiesen.
Zum Zeitpunkt des virologischen Versagens konnten ausreichende Indinavir-Plasmaspiegel im Dreifacharm nur bei 2 von 7 Proben gemessen werden, im AZT/Indinavir-Arm bei 11 von 18 Proben, während die Spiegel bei allen Kontrollpatienten ausreichend waren.

Im Dreifacharm war die Adhärenz-Rate gemessen an den Kontrollen signifikant niedriger für AZT (p=0.04) und Indinavir (p=0.03). Unter Berücksichtigung der niedrigen Indinavirspiegel war wahrscheinlich ungenügende Adhärenz für das virologische Versagen verantwortlich. Im AZT/3TC-Arm unterschieden sich die Adhärenzraten zwischen der Fallgruppe und der Kontrollgruppe nicht. Da das virologische Versagen später als in den anderen Armen auftrat und der Anstieg der Viruslast moderater war, könnte das auf eine ungenügende Wirksamkeit der antiretroviralen Medikamente hinweisen.

Die Autoren folgern aus diesen Ergebnissen, dass sowohl ein frühes als auch ein späteres virologisches Versagen eher mit Problemen der Adhärenz und der antiretroviralen Potenz als mit der Selektion von resistenten Virusstämmen assoziiert waren.

Der HIV-Net Kommentar: Möglicherweise spielt die Adhärenz eine noch größere Rolle für virologisches Versagen als bisher angenommen. Es drängt sich die Hypothese auf, dass ein Therapieversagen aufgefangen werden kann, wenn diejenige Substanz, die am meisten Adhärenzprobleme verursacht, gegen eine einfachere Alternative ausgetauscht wird. Bei einem solchen Vorgehen könnten jedoch Viren mit Mutation gegen die Kombinationspartner, die fortgeführt werden, selektioniert werden. Solange weitere kontrollierte Daten fehlen, sollte man sich daher keinesfalls durch diese Ergebnisse dazu verleiten lassen, nur einzelne Substanzen auszutauschen. Nach wie vor gilt: bei virologischem Versagen alle Substanzen tauschen...

Literatur:
Descamps D et al: Mechanisms of virological failure in previously untreated HIV-infected patients from a trial of induction-maintenance therapy. JAMA 2000; 283: 205-211

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