Anregungen,
Kommentare

Verfrühte HIV-Therapie?

Frankfurt, 15. Oktober - Die Empfehlung, alle Patienten mit CD4-Zellzahlen unter 500 und/oder einer Viruslast von über 5.000 antiretroviral zu behandeln [1], sei verfrüht und möglicherweise sogar schädlich. Dies ist der Tenor einer Stellungnahme, die kürzlich von Jay A. Levy im Lancet veröffentlicht wurde [2].

Levy, der seit Anfang der 80er Jahre durch zahlreiche Publikationen bekannt ist (z. B. [3]) stellt Grundpfeiler der Begründung für einen frühen Therapiebeginn in Frage. Die Abfolge Replikation des Virus - Mutation - Resistenz gegen Medikamente sei falsch. Ohne Medikamente träten zwar Mutationen auf, diese seien aber Zufallsmutationen, die in der Regel keine Resistenz gegen Medikamente begründeten.

Auch das Argument, im Laufe der Zeit komme es zu einer irreversiblen Zerstörung des Immunsystems, läßt Levy nicht gelten. Er führt aus, daß eine antiretrovirale Therapie zusätzlich zu den bekannten Toxizitäten [4, 5] auch einen unmittelbar schädlichen Einfluß auf die natürliche Immunantwort gegen die HIV-Infektion haben könnte. Einige Patienten hätten, so ein Verweis auf eigene unveröffentlichte Beobachtungen, einen Abfall der CD8-Response unter einer Dreifachtherapie gehabt. Eine starke CD8-vermittelte Immunantwort scheint aber, so die Erfahrungen mit sogenannten Langzeitüberlebenden, die seit 15 und mehr Jahren symptomfrei mit einer HIV-Infektion leben, für die langfristige Kontrolle der HIV-Infektion unabdingbar zu sein.

Ebenfalls mit Bezug auf noch unveröffentlichte Beobachtungen berichtet Levy von Patienten, die eine antiretrovirale Therapie nach 3 Jahren unterbrachen. Wie zu erwarten, stieg die Viruslast rasch an, doch sehe man oft eine Viruslast von 100.000 bis 1.000.000 Kopien/ml und die deutlich höher läge als zu Beginn der Therapie. Dies deute darauf hin, daß das Immunsystem in den Jahren der Therapie entweder beeinträchtigt oder "auf Sparflamme" gesetzt worden sei. Da es nicht mehr einer ausreichenden Menge an viralen Antigenen ausgesetzt gewesen sei, hätte es die Fähigkeit verloren, replizierendes HIV zu erkennen.

Nicht zuletzt wegen Zweifeln an der Durchführbarkeit einer lebenslangen, im optimistischen Fall also jahrzehntelangen Therapie (Complianceprobleme, Nebenwirkungen etc.) schlägt der Autor daher vor, mit einem Therapiebeginn zu warten, bis entweder HIV-assoziierte Symptome auftreten, die CD4-Zellzahlen unter 400/µl sinken oder die Viruslast über 30.000/ml steigt. In den Jahren zwischen Infektion und Therapiebeginn - frühere Natural-History-Studie bemessen diesen Zeitraum auf 6 bis 8 Jahre - würde das Immunsystem die HIV-Infektion unter Kontrolle halten, die Selektion medikamentenresistenter Stämme würde verhindert und zudem der Patient nicht dem Risiko unerwünschter Medikamentenwirkungen ausgesetzt.

Langfristig sei die HIV-Infektion vermutlich nur durch eine Kombination unterschiedlicher Ansatzpunkte erfolgreich zu therapieren. Zusätzlich zur antiretroviralen Therapie müßten Zytokine oder andere Substanzen eingesetzt werden, um die Immunantwort speziell auch gegen HIV zu unterstützen. Ziel der Therapie sei nicht die Eradikation von HIV - die jüngsten Erfahrungen hätten gezeigt, daß dieser Ansatz kaum realistisch zu sein scheint - sondern die Herstellung eines Zustandes, die dem der Langzeitüberlebenden gleicht, also Individuen, die auch 20 und mehr Jahre nach einer HIV-Infektion immunologisch stabil sind und keine spezifische Therapie benötigen: "Their immune systeme [would be] the dominant force controlling HIV and preventing its inevitable pathogenesis."

Kommentar der HIV.NET-Redaktion:
Die Empfehlung, mit dem Beginn einer antiretroviralen Therapie eventuell zuzuwarten, ist nicht neu, und die angegebenen, von Levy genannten Grenzwerte von 400 CD4-Zellen und einer Viruslast von 30.000 entsprechen im großen ganzen unseren Empfehlungen vom April dieses Jahres (siehe dort vor allem die letzten beiden Abschnitte sowie die Graphik "Progressionswahrscheinlichkeit ohne wirksame Therapie"). Man hätte sich dennoch gewünscht, daß Levy einige seiner "unveröffentlichten Beobachtungen", vor allem die in den kritischen Argumentationslinien, bereits publiziert hätte.

Die Tatsache, daß Levy sich gegen die in der JAMA veröffentlichten Therapierichtlinien stellt [1], spricht nicht gegen ihn. Wer sich der Frühzeit der HIV-Therapie erinnert, weiß noch um die US-Empfehlungen von 1990, denen zufolge eine antiretrovirale Therapie auch bei asymptomatischen Patienten mit weniger als 500 CD4-Zellen/µl indiziert gewesen wäre [gründend auf 6]. In Ermangelung einer breiten Medikamentenpalette empfahl man damals eine... Monotherapie! Die Unwirksamkeit dieses frühen "Therapieaktionismus", der auch in Deutschland einige Anhänger hatte, wird heute von niemandem mehr ernsthaft in Frage gestellt.

Literatur

1. CARPENTER CC, Fischl MA, Hammer SM, et al. Antiretroviral therapy for HIV infection in 1998: updated recommendations of the International AIDS Society-USA Panel. JAMA 1998;280:78-86.
Abstract -  Vollständiger Text

2. LEVY JA. Caution: should we be treating HIV infection early? Lancet 1998; 352:982-3.

3. Levy JA, et al. Isolation of lymphocytopathic retroviruses from San Francisco patients with AIDS. Science 1984; 225:840-2.
Abstract

4. MILLER KD, Jones E, Yanovski JA, Shankar R, Feuerstein I, Falloon J. Visceral abdominal-fat accumulation associated with use of indinavir. Lancet 1998;351:871-5.
Abstract

5. GALLET B, Pulik M, Genet P, Chedin P, Hiltgen M. Vascular complications associated with use of HIV protease inhibitors. Lancet 1998;351:1958-9.

6. Volberding PA, et al. Zidovudine in asymptomatic human immunodeficiency virus infection. A controlled trial in persons with fewer than 500 CD4-positive cells per cubic millimeter. The AIDS Clinical Trials Group of the National Institute of Allergy and Infectious Diseases. N Engl J Med 1990; 322: 941-9.
Abstract