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ICAAC 2004, Teil 2
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Christian Hoffmann

Neues zu CCR5-Antagonisten - eine Substanzklasse steht vor der Tür

Die meisten Studien zu einer antiretroviralen Substanz wurden auf dieser ICAAC zu 873,140 publiziert, dem neuen CCR5-Antagonisten von GSK. Die Bindung an die CCR5-Rezeptoren dieser Substanz scheint von Dauer zu sein. In einer Studie überstieg sie 100 Stunden (Demarest 2004a). Erstmalig wurden nun auch klinische Daten für 873,140 vorgestellt - sie scheinen sich nicht wesentlich von den beiden Konkurrenzsubstanzen SCH-D (Schering) und UK427,857 (Pfizer) zu unterscheiden (Lalezari 2004). Insgesamt 40 Patienten waren doppelbind auf verschiedene Dosen von 873,140 randomisiert worden. In der höchsten Dosis von 600 mg zeigte sich nach 10 Tagen ein Abfall der Viruslast von 1.66 Logstufen, die Substanz wurde gut vertragen. Bei aller Euphorie um diese neue Wirkstoffgruppe tun sich allerdings auch einige Fragen auf: Welche Patienten werden für CCR5-Antagonisten überhaupt in Frage kommen? Zunächst einmal nur die Patienten mit R5-tropen Viren, also jenen Viren, die den CCR5-Korezeptor benutzen. In einer britischen Kohortenstudie an 616 Patienten fand sich dabei ein deutlicher Zusammenhang zwischen R5-Tropismus und immunologisch-virologischen Parametern (Moyle 2004). Je höher die CD4-Zellen und die Viruslast, umso wahrscheinlicher ist der R5-Tropismus. Während sich in dieser Studie kein Unterschied zwischen therapienaiven und therapierten Patienten fand, war das in einer anderen, von GSK initiierten Studie anders (Demarest 2004). Hier fanden sich bei den vorbehandelten Patienten deutlich mehr Viren mit einem CXCR4-Tropismus. Obwohl beide Studien übereinstimmend demonstrierten, dass der Anteil von X4-tropen Viren relativ klein ist und etwa bei 20 % insgesamt liegt, scheint sich doch abzuzeichnen, daß gerade Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion und langer Vorbehandlung weniger von den CCR5-Antagonisten profitieren werden. Umgekehrt bedeutet das natürlich auch, dass CCR5-Antagonisten früher eingesetzt werden müssen. Ein wichtiges Problem ist derzeit ausserdem noch die Testung auf den viralen Tropismus. ViroLogic ist derzeit das einzige Labor, dass diese sehr komplizierte Untersuchung, für die lebende Zellen benötigt werden, durchführen kann. Niemand weiss, wie genau diese Untersuchung wirklich ist und was das Vorhandensein einer viralen Mischpopulation aus R5- und X4-tropen Stämmen eigentlich bedeutet. In einem Late-Breaker-Vortrag wurde anhand sehr aufwendiger phylogenetischer Untersuchungen gezeigt, dass wenn X4-trope Viren unter einer Behandlung mit CCR5-Antagonisten auftreten, diese wahrscheinlich aus einem präexistenten Pool selektioniert werden und nicht durch einen Rezeptor-Switch neu entstehen (Lewis 2004).

RESIST-Studie - Hoffnung für Salvage-Patienten

Erstmalig wurden auf dieser ICAAC die mit Spannung erwarteten Daten der Resist-1-Studie vorgestellt (Hicks 2004). In dieser Studie wurden Patienten aus Nordamerika und Australien eingeschlossen, die sowohl mit Nukleosidanaloga als auch mit NNRTIs und PIs vorbehandelt worden waren, darunter mit mindestens 2 PI-haltigen Regimen. Die Patienten hatten eine Viruslast von mindestens 1.000 Kopien/ml und mindestens eine primäre PI-Mutation (allerdings nicht mehr als 2 Mutationen an den Codons 30, 82, 84 und 90). Insgesamt 620 Patienten wurden auf eine Therapie mit einem optimierten, geboostertem PI-Regime (in insgesamt 61 % Lopinavir/r) oder auf Tipranavir/r (500 mg/200 mg) randomisiert, in beiden Armen war die zusätzliche Gabe von T-20 möglich. Als Therapie-Response galt ein Abfall von mindestens einer Logstufe. Nach 24 Wochen hatten dies im Tipranavir-Arm mit 41.5 % versus 22.3 % deutlich mehr Patienten erreicht. Immerhin 25.1 % im Tripanavir-Arm versus 10 % erreichten eine Viruslast unter 50 Kopien/ml. Die Verträglichkeit war in beiden Armen gut. Diese Daten zeigen, dass Tipranavir auch bei intensiv vorbehandelten Patienten eine gute Wirksamkeit behält. Klar wurde allerdings auch einmal mehr, dass jedes Salvage-Medikament nach Möglichkeit noch eine weitere wirksame Substanz zur Seite gestellt bekommen sollte. Gespannt sein darf man nun auf die Resultate von RESIST-2, dem europäischen Pendant von RESIST-1, die in Glasgow in wenigen Tagen publiziert werden - man munkelt, die Ergebnisse wären ähnlich bzw. sogar besser.

Literatur

1. Demarest J, Bonny T, Vavro C, et al. HIV-1 co-receptor tropism in treatment naive and experienced subjects. Abstract H-1136, 44th ICAAC 2004, Washington.
2. Hicks C. RESIST-1: a phase 3, randomized, controlled, open-label, multicenter trial comparing tipranavir/ritonavir to an optimized comparator protease inhibitor/r regimen in antiretroviral experienced patients: 24 week data. Abstract H-1137a, 44th ICAAC 2004, Washington.
3. Lalezari J, Thompson M, Kumar P, et al. 873140, a novel CCR5 antagonist : antiviral activity and safety during short-term monotherapy in HIV-infected adults. Abstract H-1137b, 44th ICAAC 2004, Washington.
4. Lewis ME, van der Ryst E, Youle M, et al. Phylogenetic analysis and co-receptor tropism of HIV-1 envelope sequences from two patients with emergence of CXCR4 using virus following treatment with the CCR5 antagonist UK427,857. Abstract H584-b, 44th ICAAC 2004, Washington.
5. Moyle G, Wildfire A, Mandallia S, et al. Prevalence and predictive factors for CCR5 and CXCR4 co-receptor usage in a large cohort of HIV positive individuals. Abstract H-1135, 44th ICAAC 2004, Washington.