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ICAAC 2004, Teil 1
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Christian Hoffmann

Über 10.000 Teilnehmer, über 2.000 Abstracts - die Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) ist und bleibt eine Konferenz der Superlative. Neben unzähligen Daten zu Antibiotika und spezifischen Erregern gab es auf der diesjährigen 44. ICAAC in Washington auch einige neue Daten zu HIV und AIDS - wenngleich man sich als HIV-Behandler fragen sollte, ob es angesichts der immer größeren Kongressfülle wirklich lohnt, diese Konferenz persönlich zu besuchen. Die Highlights, die sich im Grunde auf einige gelungene Poster und eine (allerdings sehr spannende) Slide-Session beschränkten, werden im folgenden, dreiteiligen Bericht zusammen gefasst.

Triple- und Quadruple-Nukes - gibt es doch noch Einsatzmöglichkeiten?

Regime, in denen ausschließlich Nukleosid- oder Nukleotidanaloga eingesetzt werden, gerieten im letzten Jahr zunehmend in die Kritik. HIVNET berichtete hierzu bereits ausführlich: http://hiv.net/2010/news2003/n1107.htm. Vor allem die 5095-Studie, in der die Kombination aus AZT+3TC+ABC (Trizivir^®) schlecht abschnitt (Gulick 2004), aber auch einige andere Studien wie ESS3009 mit schlechten Ergebnissen vor allem für Tenofovir-haltige Triple-Nukes-Strategien hatten zuletzt für Aufregung gesorgt. Auf der ICAAC gab es einige Studien, die zeigen, dass der Ansatz des Klassensparens (es werden NNRTIs und PIs als künftige Optionen aufgespart) vielleicht doch noch nicht ganz passé ist: Zumindest als "Erhaltungstherapie" scheint Triple-Nukes ganz gut zu funktionieren. In einer spanischen erhielten insgesamt 134 Patienten, die unter einem initialen HAART-Regime ihre Viruslast für mindestens 24 Wochen unter die Nachweisgrenze gesenkt hatten, randomisiert entweder Trizivir^® oder Combivir^® plus Nevirapine (Bonjoch 2004). Nach 48 Wochen war die Zahl der Patienten mit einer weiterhin unter der Nachweisgrenze liegenden Viruslast in beiden Armen gleich hoch (71 % versus 73 % in der ITT-Analyse).

Quadruple-Nukes scheint bei therapienaiven Patienten eine deutlich bessere Option als Triple-Nukes zu sein, wie eine von Graeme Moyle vorgestellte, offen-randomisierte Studie zeigte. Insgesamt 114 Patienten erhielten entweder eine Kombination aus Trizivir^®+Tenofovir oder aus Combivir^®+Efavirenz. Nach 48 Wochen war in beiden Armen das Ansprechen in beiden Armen gleich gut (70 % versus 68 % unter 50 Kopien/ml in der ITT-Analyse). Es fanden sich keine Unterschiede, auch wenn nur Patienten mit hoher Viruslast analysiert wurden. Interessant waren hierzu auch die Daten der COL40263-Studie, in der antiretroviral naive Patienten einmal täglich die Tagesdosis von Trizivir^®+Tenofovir erhielten. Von insgesamt 123 Patienten erreichten 71 % in der ITT-Analyse nach 24 Wochen eine Viruslast unter 50 Kopien/ml (DeJesus 2004). Die Ergebnisse waren damit deutlich besser als die Resultate, die im letzten Jahr mit ABC+3TC+Tenofovir beobachtet worden waren. Offenbar scheint der Effekt von AZT, das eigentlich nicht einmal täglich gegeben werden kann, protektiv für ein virologisches Versagen zu sein. Die genotypischen Resistenzanalysen der Patienten, die ein virologisches Versagen entwickelten, liessen jedenfalls nichts Beunruhigendes erkennen, insbesondere keine vermehrten K65R-Mutationen. Allerdings waren vor allem Patienten mit hoher Viruslast zur Baseline vom Therapieversagen betroffen - für diese Gruppe ist eine solche Therapie sicherlich nicht erste Wahl.

Tenofovir+FTC besser als AZT+3TC?

Viel Beachtung fanden die von Brian Gazzard erstmals präsentierten Daten der 934-Studie (Gazzard 2004). In dieser großen Multizenterstudie wurden an insgesamt 509 therapienaiven Patienten die Kombinationen aus Tenofovir+FTC und AZT+3TC (Combivir^®) offen gegeneinander getestet (alle Patienten erhielten außerdem Efavirenz). In der 24-Wochen-Auswertung zeigte sich ein höherer Anteil von Patienten mit Tenofovir+FTC-Arm mit weniger als 50 Kopien/ml (73 % versus 65 % in der ITT-Analyse, p=0.04). Dies galt auch für Patienten mit hoher Viruslast zur Baseline. Die Unterschiede in der ITT-Analyse waren allerdings hauptsächlich auf die schlechtere Verträglichkeit von Combivir^® zurückzuführen. Im Combivir^® gab es 21 % Therapieabbrüche, verglichen mit 10 % im Tenofovir+FTC-Arm. Virologisches Versagen und Resistenz-Mutationen waren in beiden Armen etwa gleich häufig bzw. selten.

DDI plus Tenofovir - wahrscheinlich keine gute Kombination

Die Kombination aus DDI und Tenofovir scheint zumindest theoretisch nicht unattraktiv - beide Substanzen sind für sich gesehen recht potent und können einmal pro Tag eingenommen werden. Allerdings mehren sich nun die Daten, dass die Kombination nicht nur toxischer (Die DDI-Dosis muss wegen des hohen Risikos an Pankreatitiden bekanntlich auf 250 mg reduziert werden, wenn es mit Tenofovir kombiniert wird), sondern auch weniger effektiv ist. Die Arbeitsgruppe um Graeme Moyle berichtete über eine randomisierte Studie, in der DDI+Tenofovir gegen 3TC+Tenofovir getestet wurde. Alle Patienten erhielten zusätzlich Efavirenz. Die Studie wurde im Anschluss an eine ungeplante Interimsanalyse abgebrochen, nachdem bereits nach 4 Wochen Unterschiede offensichtlich wurden: Im DDI+Tenofovir-Arm hatten nur 29 von 33 (88 %) Patienten einen Abfall von der Viruslast um mindestens eine Logstufe erreicht, im 3TC+Tenofovir-Arm waren es dagegen 32 von 33 Patienten (97 %). Alle Patienten mit virologischem Therapieversagen hatten zur Baseline weniger als 200 CD4-Zellen und eine hohe Viruslast von über 100.000 Kopien/ml. Die Gründe für diese schlechten Ergebnisse sind bislang unklar, diese Studie ist nach einer spanischen Untersuchung (Podzamczer 2004) damit allerdings schon die zweite mit dieser Kombination, die vorzeitig abgebrochen werden musste. Überdies scheint die Kombination aus DDI und Tenofovir noch einen ungünstigen Effekt auf die CD4-Zellen zu haben: In einer retrospektiven Studie aus Spanien zeigte sich, dass sie sogar zu einem signifikanten Abfall der CD4-Zellen führt (Barrios 2004). Dieser Abfall war vor allem bei Patienten zu beobachten, die initial noch eine 400 mg-Dosis DDI eingenommen hatten. Eine leichte, allmähliche Aufwärtstendenz zeigte sich bei den CD4-Zellen, wenn die DDI-Dosis reduziert wurde (Negredo 2004). Wenngleich diese Daten sicherlich noch überprüft werden müssen, scheint es allmählich deutlich mehr Gründe gegen die Kombination aus DDI+Tenofovir zu geben als dafür.

Literatur

1. Barrios A, Negredo E, Rendon A, et al. Paradoxical CD4+ T-cell decline in patients with complete virus suppression under tenofovir plus didanosine combinations. Abstract H-1132, 44th ICAAC 2004, Washington.
2. Bonjoch A, Miralles C, Miranda J, et al. Efficacy of three NRTIs (Trizivir) or two NRTIs (Combivir) plus nevirapine as simplified strategies in HIV-1 infected patients with viral suppression : SimplifyHAART study. Abstract H-562, 44th ICAAC 2004, Washington.
3. DeJesus E, Elion R, Cohen C, et al. Week 24 analysis of one-daily (QD) Trizivir (TZV) and Tenofovir DF (TDF) in antiretroviral naive subjects (COL40263). Abstract H-564, 44th ICAAC 2004, Washington.
4. Gazzard B, DeJesus E, Campo R, et al. The combination of tenofovir DF (TDF), emtricitabine (FTC) and efavirenz (EFV) has significantly greater response vs fixed dose zidovudine/lamivudine (CBV) and EFV in antiretroviral naive patients: a 24 week preliminary analyis. Abstract H1137c, 44th ICAAC 2004, Washington.
5. Gulick RM, Ribaudo HJ, Shikuma CM, et al. Triple-nucleoside regimens versus efavirenz-containing regimens for the initial treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med. 2004, 350:1850-1861. http://amedeo.com/lit.php?id=15115831
6. Moyle G, Maitland D, Hand J, et al. Early virological failure in persons with viral loads > 100,000 cps/ml and CD4 counts < 200/mm3 receiving ddI/tenofovir/efavirenz as initial therapy: Results from a randomised comparative trial. Abstract H-566, 44th ICAAC 2004, Washington.
7. Moyle G, Nelson M, Higgs C, et al. A randomised open label comparative study of combivir + efavirenz (2 class triple therapy) versus trizivir + tenofovir (single class quadruple therapy) in initial therapy for HIV-1 infection. Abstract H-1131, 44th ICAAC 2004, Washington.
8. Negredo E, Puig J, Masmita E, et al. CD4 cell count changes after reduction of didanosine dosage in patients receiving standard doses of didanosine and tenofovir-based regimens. Abstract H-561, 44th ICAAC 2004, Washington.
9. Podzamczer D, Ferrer E, Gatell JM, et al. Early virologic failure with a combination of tenofovir, didanosine and efavirenz. Antiviral Therapy 2004. Poster