• akute Nebenwirkungen
• Langzeittoxizitäten bzw. die Sorge davor
• virologisches Versagen

Nicht bei jeder akuten Nebenwirkung muss die Therapie sofort umgestellt oder gar beendet werden. Ein bisschen Übelkeit oder Diarrhoen am Anfang können und sollten toleriert werden. Gastrointestinale Nebenwirkungen, die in den ersten Wochen auftreten, sind nicht gefährlich, können gut behandelt werden (siehe Kapitel Nebenwirkungen) und bessern sich oft. Das gilt auch für milde ZNS-Störungen unter Efavirenz oder milde Allergien. Bei bestimmten Problemen (siehe Kasten) muss eine HAART jedoch zügig umgestellt werden. Sie können den Patienten zum Teil erheblich gefährden.

Viele Behandler haben in den letzten Jahren virologisch erfolgreiche Kombinationen aus Sorge vor Langzeittoxizitäten (vor allem Lipodystrophie und Dyslipidämien) umgestellt. Vor allem PIs und D4T wurden durch NNRTIs bzw. andere NRTIs ersetzt. Die wichtigsten Switch-Studien werden im Folgenden besprochen.

Zum Ersatz des PIs durch NNRTIs oder NRTIs ergibt sich folgendes Bild: Er ist virologisch sicher, wenn die Viruslast gut supprimiert ist (Tabelle 7.1). Bei den Lipiden scheint er einiges zu bewirken, bei der Lipodystrophie sind die Effekte aber schwächer. Die Lipide verbessern sich am ehesten nach Wechsel auf Abacavir, am wenigsten unter Efavirenz. Die Lebensqualität besserte sich in den meisten Studien in den Switch-Armen deutlich, wahrscheinlich schon aufgrund der Reduktion der Pillenzahl.

Die Umstellung hat auch Risiken. Der Wechsel auf Abacavir birgt vor allem bei NRTI-Vortherapie ein erhöhtes Risiko für ein virologisches Versagen. Zu beachten sind schließlich die potentiellen Nebenwirkungen der neuen Medikamente, auf die umgestellt wird: Bei Nevirapin ist mit Rash bzw. Hepatotoxizität zu rechnen, bei Efavirenz mit ZNS-Störungen. Bei Abacavir droht die Hypersensitivitätsreaktion, deren Häufigkeit in der TRIZAL-Studie immerhin bei 10 % lag (Katlama 2003). Einer Metaanalyse zufolge könnte der Wechsel zudem immunologische Nachteile haben, weil die CD4-Zellen unter PI-freien Regimen möglicherweise etwas weniger ansteigen (Owen 2004). Möglicherweise muss der PI nicht immer durch eine andere Klasse ersetzt werden. Bei Dyslipidämie kommt auch ein Wechsel auf Atazanavir in Frage (Wood 2004, Gatell 2006), der nach unserer Erfahrung jedoch keine Effekte auf eine Lipodystrophie hat.

Neben den PIs wird häufig auch das Thymidin-Analogon D4T, dem eine führende Rolle bei der mitochondrialen Toxizität zugeschrieben wird (siehe entsprechendes Kapitel), durch andere NRTIs ersetzt. Die Studien waren allerdings meist kleiner, und teilweise wurden gleichzeitig auch die PIs ersetzt (siehe Tabelle 7.2).

Trotz der Heterogenität der Patienten und Strategien in diesen Studien sind die Daten eindeutig: nach Ersatz von D4T bessert sich die Lipoatrophie. Vor allem das subkutane Fettgewebe an Armen und Beinen nimmt zu, wenngleich die Verbesserungen oft klinisch zunächst gar nicht erkennbar und nur in DEXA-Scans detektierbar sind (Martin 2004). Histologische Untersuchungen ergaben, dass sich die erhöhte Apoptoserate bei Adipozyten nach Absetzen von D4T normalisiert (Cherry 2005, McComsey 2005).

Es scheint somit ratsam, D4T durch ein anderes NRTI zu ersetzen. Bei Abacavir ist allerdings die HSR ein Problem, die in der Mitox-Studie immerhin bei 10 % der Patienten auftrat (Carr 2002). Zu beachten ist auch, dass nie sicher ist, ob unter einem neuen Regime die Virussuppression bestehen bleibt. Vor allem bei langjähriger Vorbehandlung ist Vorsicht geboten. Ein Beispiel dafür, was bei einer "strategischen" Umstellung alles passieren kann, zeigt Tabelle 7.3. Dieser Fall zeigt auch, wie vorsichtig man mit Umstellungen sein muss, wenn in der Vorgeschichte insuffizient (Duotherapie!) therapiert wurde. Das Eis ist dünn!

In Studien an therapienaiven Patienten war Tenofovir eindeutig weniger mitochondrial toxisch als D4T oder AZT (Gallant 2004+2006). Auch ein Switch auf Tenofovir kann helfen, Nebenwirkungen zu reduzieren (Domingo 2004). In der 903-Studie besserten sich die Lipide, wenn von D4T auf Tenofovir gewechselt wurde (Suleiman 2004). In einer retrospektiven Studie besserten sich neben den Lipiden auch die Leberwerte (Schewe 2006). Die durch D4T depletierte mitochondriale DNA scheint sich zu erholen (Ribera 2003). Zur Umstellung von Thymidinanaloga auf Tenofovir gibt es allerdings nur wenige randomisierte Studien. Bei 105 Patienten mit Lipoatrophie, die ihr Thymidinanalogon entweder durch Tenofovir oder Abacavir ersetzt hatten, waren die klinischen Veränderungen nach 48 Wochen in beiden Armen gleich ausgeprägt, allerdings besserten sich die Lipide deutlicher unter Tenofovir (Moyle 2006).

Angesichts der schlechten Wirksamkeit TDF-haltiger Triple-Nuke-Kombinationen (siehe dort) sollte man diese tunlichst vermeiden. Die schwache Wirksamkeit macht sich auch bei Patienten bemerkbar, die eine suffiziente Therapie nur vereinfachen (Hoogewerf 2003, Perez-Elias 2005). Wiederanstiege der Viruslast drohen nach der Umstellung, siehe auch das Beispiel in Tabelle 7.3.

In der Praxis werden aus Sorge vor Langzeittoxizitäten häufig noch weitere, über den PI und/oder D4T/AZT hinausgehende Umstellungen vorgenommen. Diese (zum Beispiel Abacavir oder Tenofovir statt DDI) werden begründet durch Laborstudien, die an Zellkulturen eine Hierarchie hinsichtlich der mitochondrialen Toxizität gezeigt haben (siehe Kapitel mitochondriale Toxizität). Auch gibt es Berichte zu Therapievereinfachungen, in denen mit Mono- oder Nuke-Sparing-Strategien gearbeitet wird (siehe unten). Beweise für einen klinischen Benefit gibt es bislang nicht. Bei fehlenden Beschwerden ist eine solche Umstellung aus theoretischen Überlegungen heraus kaum gerechtfertigt. Man ist gegenwärtig gut beraten, erst einmal entsprechende Studien abzuwarten.

Einige Studien haben auch versucht, ganz auf NRTIs zu verzichten (siehe Tabelle 7.4.). Diese "Nuke-Sparing"-Strategien wurden inzwischen auch bei therapienaiven Patienten getestet (siehe vorheriges Kapitel) und dürften nach den Ergebnissen der ACTG 5142-Studie auch in Zukunft eine Rolle spielen (Riddler 2006).

In ACTG 5142 war Nuke Sparing zwar virologisch effektiv und günstig hinsichtlich der Lipoatrophie (Haubrich 2007), die Verträglichkeit allerdings nicht besser als unter konventionellen Regimen, Dyslipidämien wurden sogar häufiger beobachtet (Riddler 2006). Die bisherigen Daten zum Switch auf Nuke-Sparing sind noch uneinheitlich. In der bisher größten Studie, ACTG 5116 (Fischl 2007), zeigte sich bei 236 Patienten unter einer gut funktionierenden HAART, dass der Wechsel auf Lopinavir/r plus Efavirenz im Vergleich zu Efavirenz plus 2 NRTIs zu einer erhöhten Abbruchrate führte, und zwar sowohl aufgrund vermehrtem virologischen Versagen als auch aufgrund von Nebenwirkungen. Die Resultate dieser Studie stehen im Widerspruch zu einigen anderen Studien und zu den Ergebnissen zu Lopinavir/r plus Efavirenz bei therapienaiven Patienten (Riddler 2006). Zum jetzigen Zeitpunkt scheint es zu früh, um Nuke-Sparing als Switch-Strategie empfehlen zu können. Dies gilt natürlich auch für die Monotherapien mit geboosterten PIs (siehe folgendes Kapitel).

Die Umstellung bei virologischem Therapieversagen erfordert Fingerspitzengefühl, aber auch Entschlossenheit. Es kann viel falsch gemacht werden. Wichtig ist, dass den oft skeptischen Patienten ("Soll ich mir die anderen Medikamente nicht für später aufsparen?") erklärt wird, wann und warum gehandelt werden muss.

Die HAART sollte bei nicht ausreichender Virussuppression und/oder einem Wiederanstieg der Plasmavirämie zügig umgestellt werden, da sonst neue Resistenzen drohen - und zukünftige Optionen verloren gehen können. Als Beispiel sei eine Primärtherapie mit AZT+3TC+Indinavir genannt. Wenn diese versagt und weiter eingenommen wird, generiert das Virus typische Mutationen wie 41L, 67N, 210W, 215F, 184V, 82T, 84V, 46L, 90M - damit sind bis auf die NNRTIs, DDI (und T-20) alle derzeit zugelassenen Substanzen verbrannt. Wenn dann noch ein NNRTI dazu gegeben wird, sind die meisten Optionen weg. Aber schon einzelne Mutationen können ein Problem werden: Mit K65R, die sehr häufig unter den versagenden, Tenofovir-haltigen Triple-Nuke-Therapien aufgetreten sind, verlieren Abacavir, 3TC, FTC und wohl auch DDI deutlich an Wirkung.

Virale Replikation bei insuffizienten Plasmaspiegeln ist ein idealer Nährboden für Resistenzen. Bei eindeutigem virologischen Versagen darf deshalb nicht lange gefackelt werden: Je länger gewartet wird, desto schwieriger wird es. Eine nicht ausreichende Virussuppression bedeutet eine Viruslast über der Nachweisgrenze von 50 Kopien/ml. Manche Behandler tolerieren allerdings auch Werte bis 500 oder sogar 1.000 Kopien/ml. Bei Patienten mit guten Optionen für Folgeregime und guter Compliance halten wir, von Ausnahmen abgesehen, ein solches Abwarten nicht für gerechtfertigt. Auch das oft vom Patienten vorgetragene Verweis auf die aktuelle Beschwerdefreiheit zieht nicht!

Wenn allerdings erst einmal die wichtigsten Resistenzen da sind und das Kind in den Brunnen gefallen ist, sieht die Situation anders aus. Derzeit laufen mehrere Studien, die randomisiert zwei Strategien bei Patienten untersuchen, bei denen mehrere HAART-Kombination fehlgeschlagen sind: entweder gleich umzustellen oder erst, wenn die Viruslast auf bestimmte Werte angestiegen ist ("early versus defered switch"). Erste Ergebnisse deuten darauf hin, dass man in solchen Fällen auch ein wenig warten kann (Nasta 2006, Riddler 2006).

Bei klinischem Therapieversagen (AIDS) oder immunologischem Versagen (CD4-Abfall oder mangelnder Anstieg) ist, sofern die Viruslast unter 50 Kopien/ml liegt, der Erfolg einer Umstellung fraglich. Einige Kombinationen wie Tenofovir plus DDI sind für die immunologische Rekonstitution eher ungünstig; bei einer solchen Kombination sollte gewechselt werden. Mit HAART-Umstellungen allein kann man ansonsten kaum etwas verbessern.

Wichtig ist, dass bei einem virologischen Versagen die individuelle Situation des Patienten genau analysiert wird. Im Speziellen sollte man sich einige Fragen stellen:

Was ist der Grund für die (wieder/noch immer) messbare Viruslast? Eine Viruslast von über 50 Kopien/ml bedeutet nicht unbedingt, dass es bereits zu Resistenzen gekommen ist: Die Plasmaspiegel können möglicherweise nicht ausreichen (Plasmaspiegel messen!), was wiederum unterschiedliche Ursachen haben kann: Malabsorption, Interaktionen oder auch eine zu niedrige Dosierung (zum Beispiel bei sehr großen, schweren Patienten). Auch die Compliance spielt eine entscheidende Rolle. Man sollte sie offen ansprechen und mögliche Probleme bei der Einnahme besprechen. Falls man fündig wird: Ist es die Pillenzahl, die Einschränkung bei der Nahrungsaufnahme? Wäre Once-Daily besser? Gibt es andere Ursachen (Depressionen)? Die Resistenz-Gefahr durch eine schlechte Compliance sollte wiederholt angesprochen werden. Bei ausreichenden Plasmaspiegeln und nachweisbarer Viruslast (Blips innerhalb weniger Wochen kontrollieren!), sollte zügig umgestellt werden.

Wie vulnerabel ist die jetzige Kombination? NNRTI-Therapien sind sehr empfindlich, denn es droht besonders schnell eine Kreuzresistenz innerhalb der gesamten Klasse - die schnelle Umstellung ist noch wichtiger als bei den anderen Substanzklassen. Wenige Tage und Wochen können schon zu viel sein! Auch bei 3TC (und FTC) ist schnell mit einer Resistenz zu rechnen. Bei PI-haltigen Regimen ohne NNRTIs hat man wahrscheinlich etwas mehr Zeit. Auch hier gilt jedoch: Je höher die Viruslast zum Zeitpunkt der Umstellung, umso niedriger sind die Erfolgsaussichten - zu lange sollte man nicht warten.

Welche Optionen gibt es und welche Konsequenzen hätte die Umstellung? Je mehr Optionen man noch hat und je einfacher diese umzusetzen sind, desto eher sollte man sie nutzen. Oft kann man mit relativ wenig Aufwand eine Therapie intensivieren (zum Beispiel durch Hinzugabe von Abacavir plus einem NNRTI). In diesen Fällen fällt die Entscheidung zur Umstellung bzw. Intensivierung leichter.

Andererseits kann es bei einem Patienten mit drei NRTIs unter Umständen sinnvoll sein, die Therapie weiterlaufen zu lassen, auch wenn die Plasmavirämie nicht komplett supprimiert ist. Oft steigt die Viruslast nicht wieder auf die Baseline-Werte, und die CD4-Zellen bleiben stabil oder steigen sogar an. Es gibt Experten, die in einem solchen Fall ein Abwarten befürworten. Es ist dadurch zwar mit Resistenzen im Bereich der Nukleosidanaloga zu rechnen, dafür kann man sich NNRTIs und PIs vorerst aufsparen.

Auch wenn bereits multiple Resistenzen da sind, kann wahrscheinlich erst einmal gewartet werden (siehe oben).

In allen Fällen sollte man vorher klären, ob der Patient überhaupt zu einer intensiveren Therapie in der Lage ist. Ein Patient mit einer HAART aus allen drei Wirkstoffklassen und umfangreichen Vortherapien hat meist nur noch wenige Optionen. Meist werden diese zusätzlich durch Nebenwirkungen noch weiter eingeschränkt. In solchen Fällen muss man sich bisweilen vom Therapieziel einer Viruslast unter der Nachweisgrenze verabschieden (siehe Salvage-Kapitel).