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Allgemeines Vorweg: Es sollte nicht versäumt werden, Patienten mit Resistenzproblemen, die oft auf eine lange Therapie zurückblicken und sich nun vermeintlich am Abgrund wiederfinden, Mut zu machen. Wichtig ist, dass niemandem die Hoffnung genommen wird. Es gibt kein "austherapiert"; dieses Unwort ist in der HIV-Medizin noch mehr fehl am Platze als in anderen Fachrichtungen. Bis es nach dem virologischen zum immunologischen und schließlich zum klinischen Therapieversagen kommt, vergehen zudem meist Jahre. Glücklicherweise sind diese Patienten - die "alten Hasen" jeder Ambulanz oder Schwerpunktpraxis, die meist schon fünfzehn Jahre und länger behandelt werden und vieles durchlebt und durchlitten haben - oft gar nicht so nervös wie ihre oft jüngeren HIV-Ärzte: Sie haben gelernt, dass es (fast) immer weitergeht... Im individuellen Fall ist vieles möglich geworden. In Tabelle 9.1 ist ein Beispiel aufgeführt, bei dem es Jahre nicht gelang, die Viruslast auch nur unter 100.000 Kopien/ml zu senken. Der Patient konnte nun nach über 12 Jahren mehr oder weniger am Abgrund erstmals seinem Immunsystem eine Verschnaufpause verschaffen. Tabelle 9.1: Fallbeispiel, was heute in der Salvage-Therapie möglich geworden ist Datum (HA)ART CD4-Zellen Viruslast Jun 95 AZT (später DDC, DDI) 0 k.A. Jun 96 1. "HAART": AZT+DDC+RTV 25 62.000 Okt 96 D4T+3TC+IDV 10 167.000 Jul 97 D4T+DDI+3TC+NVP+IDV 173 69.000 Jan 99 D4T+DDI+ABC+3TC+SQV/r 212 106.000 Sep 99 D4T+ABC+3TC+DLV+LPV/r 231 74.000 Dez 01 TDF+DDI+DLV+HU 174 84.000 Jun 03 TDF+3TC+FPV/r 143 145.000 Okt 03 TDF+3TC+DDI+TPV/r 77 733.000 Mai 04 AZT+3TC+TDF+LPV/r+T-20+DLV 43 123.000 Dez 04 AZT+3TC+TDF 32 204.000 Dez 07 AZT+3TC+TDF+DRV/r+RGV+T-20 7 > 1.000.000 Jan 08 54 < 50 Mar 08 76 < 50 Kommentar: Es wurden bei weitem nicht alle Therapieumstellungen aufgeführt. Mit der letzten Umstellung wurde gewartet, bis DRV und RGV zugelassen waren, um sie beide gleichzeitig einsetzen zu können. T-20 wurde "recycelt", da nach der Resistenzlage unklar blieb, ob Darunavir noch aktiv war. Obwohl natürlich nicht vorhersehbar ist, wie lange dieser Therapieerfolg anhalten wird, so ist doch bemerkenswert, dass die Viruslast nach vielen Jahren im sechsstelligen Bereich nun erstmals vollständig supprimiert werden konnte. Patienten mit Dreiklassen-Versagen (TCF) haben möglicherweise eine etwas schlechtere Prognose als Patienten ohne TCF (Lohse 2007). In einer Cox-Analyse aller TCF-Patienten zwischen Januar 1995 und November 2004 in Dänemark (n=179) waren mehr als 8 Resistenzmutationen unabhängig mit einer erhöhten Mortalität assoziiert (Ratio 2,3), und zwar unabhängig von CD4-Zellen, Viruslast, Jahr des TCF, vorheriger ART und Alter. Obgleich in dieser Studie auch das Jahr des TCF keine Rolle spielte, ist zumindest vorstellbar, dass die erhöhte Mortalität in den kommenden Jahren sinken wird, da sich für TCF-Patienten nun eine Vielzahl neuer Optionen bietet. Andere Studien fanden zudem keinen eindeutigen Zusammenhang zwischen Zahl der Resistenzen und der Mortalität (Lucas 2004). Bei guten CD4-Zellen ist die Gefahr auch trotz TCF relativ gering, an AIDS zu erkranken (Ledergerber 2004). MDR-Viren haben möglicherweise eine geringere Replikations-Fitness und sind vermutlich weniger aggressiv (Prado 2005). Außerdem geht der Fortschritt weiter. Neue Substanzen, neue Wirkstoffklassen werden kommen. Deshalb heißt es bei TCF oder MDR: Nerven behalten! Wichtig ist jedoch, dass Patienten mit TCR- oder MDR-Viren besonders aufmerksam beobachtet und regelmäßig (monatlich) körperlich untersucht werden - etwas, was bei vielen HIV-Patienten heute über den langen Gesprächen über Blutwerte und Resistenztests oft vernachlässigt wird. Gewichtsabnahme, B-Symptomatik, Mundsoor, eine OHL oder kognitive Verschlechterungen sind frühe Zeichen einer möglichen Krankheitsprogression, die nicht übersehen werden sollten. Die Patienten sollten außerdem nach Möglichkeit in größeren Zentren mitbetreut werden, wo die neuen Optionen meist etwas schneller verfügbar sind und Erfahrungen mit komplexen Salvage-Regimen bestehen. Ein einzelnes neues Medikament sollte nicht immer gleich verpulvert werden - möglichst mehrere wirksame Substanzen einsetzen! Salvage mit den neuen Substanzen - die Studien Eine ganze Reihe von neuen Substanzen wurde in den letzten Jahren für die Behandlung vorbehandelter HIV-Patienten mit beschränkten Optionen zugelassen. Dazu zählen die PIs Tipranavir und Darunavir, der NNRTI Etravirin, der CCR5-Antagonist Maraviroc und der Integrase-Inhibitor Raltegravir. Sie haben die Salvage-Therapie revolutioniert und sind inzwischen bei resistenten Viren unverzichtbar. Andere Strategien treten vor diesen Fortschritten deutlich in den Hintergrund. Die großen randomisierten Studien zur Salvage-Therapie der letzten Jahre und ihre Ergebnisse sind in Tabelle 9.2 und in Tabelle 9.3 aufgeführt. Tabelle 9.2: Die "großen" randomisierten Studien in der Salvage-Therapie Literatur Studie (Substanz) Wesentliche Einschlusskriterien Lalezari 2003, Lazzarin 2003, Nelson 2005 TORO 1+2 (T-20) TCF oder TCR oder beides, VL > 5000 Hicks 2006 RESIST 1+2 (Tipranavir) TCF und 1-2 primäre PI-Resistenz, VL > 1000 Clotet 2007 POWER 1+2 (Darunavir) TCF und = 1 primäre PI-Resistenz, VL > 1000 Haubrich 2008 DUET 1+2 (Etravirin) = 1 NNRTI-Resistenz und = 3 primäre PI-Resistenzen, VL > 5000 Hardy 2008 MOTIVATE 1+2 (Maraviroc) TCR oder TCF oder beides, VL > 5000 (Pause zu Baseline erlaubt), nur R5-Tropismus Cooper 2008, Steigbigl 2008 BENCHMRK 1+2 (Raltegravir) TCR, VL > 1000 TCR = Triple Class Resistance, TCF = Triple Class Failure, VL = Viruslast Es fällt schon auf den ersten Blick auf, dass sich die Einschlusskriterien dieser Studien deutlich unterschieden. Teilweise war der Einschluss an bestimmte Resistenzmutationen gekoppelt, teilweise reichte ein Dreiklassen-Versagen. Auch die Patienten-Populationen waren sehr unterschiedlich, ebenso die Definition des Therapieversagens. Der Anteil der Patienten, die der Begleittherapie neu T-20 hinzufügten, reichte von 20-44 %. Zudem wurden unterschiedliche Resistenz-Scores verwendet, um die Zahl der aktiven Substanzen in der Background-Therapie zu ermitteln. Tabelle 9.3: Die "großen" randomisierten Studien, wesentliche Daten POWER RESIST MOTIVATE BENCHMRK DUET Studienmedikament DRV TPV MVC RGV ETV n insgesamt 245 1509 1049 701 612 Baseline-Charakteristika Mediane VL, logRNA/ml 4.5-4.6 4.7 4.9 4.5-4.7 4.8 Mediane CD4/µl 153-163 195-196 187-195 102-140 99-109 0-1 aktive Substanz, %* 49-55 43-45 38-44 48-51 54 Background-Therapie mit de novo T-20, % 29-33 18-23 40-44 20 25 mit Darunavir, % 100 0 0 25-50 100 mit Tipranavir, % 0 100 14-16 19-23 0 Ansprechen n. 48 Wo* insgesamt, % 45 vs. 10 23 vs. 10 44 vs. 17 64 vs. 34 61 vs. 40 mit de novo T-20, % 58 vs. 11 28 vs. 14 61 vs. 27 84 vs. 62 71 vs. 59 0-1 aktive Substanz, % 37 vs. 1 n.a. 37 vs. 6*** 48 vs. 12 57 vs. 24 *Die Definition einer aktiven Substanz war teilweise sehr uneinheitlich (es wurde unterschiedliche Resistenzscores verwendet) **Ansprechen nach 48 Wochen definiert als Viruslast unter 50 Kopien/ml ***Daten zu Woche 24. n.a. = nicht angegeben Entsprechend variierten die Erfolgsraten schon ganz erheblich in den Plazeboarmen. So lag hier der Anteil der Patienten mit einer Viruslast unter 50 Kopien/ml nach 48 Wochen zwischen 10 und 40 %. Die Erfolgsaussichten für Patienten, die ihrer Therapie noch T-20 hinzufügten, variierten in den Plazeboarmen sogar zwischen 11 und 62 %, der Anteil von Patienten, die nach der Resistenzlage maximal eine aktive Substanz hatten und Plazebo erhielten, immerhin noch zwischen 1 und 24 %. Dies macht vor allem eines deutlich: Die Effektivität der neuen Substanzen sollte anhand dieser Studien nicht verglichen werden. Obwohl aus Marketing-Gründen immer wieder gerne Versuche in diese Richtung unternommen werden: Darunavir ist nach diesen Studien nicht besser als Tipranavir, Raltegravir nicht effektiver als Maraviroc. Es kommt auf den individuellen Fall an. Konkretes Vorgehen bei Dreiklassen-Resistenz Zunächst sollte ein aktueller Resistenztest vorliegen, der möglichst nicht während einer Therapiepause gemacht wird. Alte Resistenztests sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Es ist davon auszugehen, dass früher detektierte Resistenzmutationen noch vorhanden sind, auch wenn sie momentan nicht nachweisbar sind. Wichtig ist auch, sich noch einmal zu verdeutlichen, welche Unverträglichkeiten in den vergangenen Jahren aufgetreten sind, damit dem Patienten unnötige Nebenwirkungen bzw. Reexpositionen erspart bleiben. Man sollte dann noch einmal der Reihe nach, je nach individueller Resistenzlage, die Wirkstoffklassen durchgehen. Tabelle 9.4 gibt eine Übersicht über einige der wesentlichen Salvage-Strategien bezüglich der einzelnen Wirkstoffklassen. Auch wenn bei den NRTIs nach dem Resistenztest keine Substanz mehr effektiv ist, macht es in den meisten Fällen Sinn, wenigstens 3TC oder FTC fortzuführen. HIV wird so gezwungen, die M184V-Mutation zu konservieren, die die Replikationsfitness reduziert (Eron 2004, Campbell 2005, Castagna 2006). Auch kann man überlegen, AZT und TDF aufgrund divergierender Resistenzpfade zu geben. Dies gilt auch, wenn die Patienten mit diesen Substanzen bereits behandelt wurden. Auch Recycling mit DDI ist möglich: In der Jaguar-Studie erhielten 168 Patienten mit über 1.000 Kopien/ml und im Median 4 NRTI-Mutationen unter einer stabilen ART entweder zusätzlich DDI oder Plazebo (Molina 2005). Die Viruslastreduktion lag bei immerhin 0,60 Logstufen nach 4 Wochen. 68 % der Patienten hatten zuvor bereits DDI erhalten. Selbst bei diesen Patienten fiel die Viruslast immerhin noch um 0,48 Logstufen. Bei den NNRTIs sollte man bei weniger als 3 NNRTI-Resistenzmutationen über Etravirin nachdenken, ansonsten jedoch die NNRTIs absetzen. Es ist davon auszugehen, dass einmal generierte bzw. nachgewiesene Resistenzen bestehen bleiben. Allerdings: Bei schwangeren Frauen, die unter der Geburt einmalig Nevirapin zur Transmissionsprophylaxe erhalten hatten, war unter einer späteren Nevirapin-haltigen ART keine erhöhte Rate virologischen Therapieversagens zu beobachten, wenn die ART später als sechs Monate nach der Geburt begonnen wurde - zumindest theoretisch scheint es somit möglich, dass NNRTI-Resistenzen auch wieder verschwinden bzw. eine spätere Therapie nicht beeinträchtigen, wenn länger gewartet wird (Lockman 2007). Über ein mögliches Recycling von NNRTIs bei früheren Resistenzen gibt es abseits der Transmissionsprophylaxe jedoch keine Daten. Bei den PIs sind vorzugsweise die geboosterten PIs Darunavir oder Tipranavir zu empfehlen, die wahrscheinlich distinkte Resistenzprofile haben (in der POTENT-Studie werden beide aktuell gegeneinander getestet). Bei unklaren Resistenzbefunden sollte man diese durchaus mit dem zuständigen Virologen besprechen: dafür ist er da. Sofern Darunavir und Tipranavir nicht verfügbar sind oder nicht vertragen werden, kann man noch Lopinavir versuchen, alle anderen PIs machen wenig Sinn. Tabelle 9.4: Salvage-Strategien wie bei Dreiklassen-Resistenz gegen NRTIs, NNRTIs, PIs Medikamente Zu erwägende Strategien NRTIs Möglichst immer versuchen, Replikationsfitness-reduzierende Resistenzen zu konservieren, wie M184V mit 3TC (FTC). Evtl. auch AZT und TDF gleichzeitig/zusätzlich geben wegen divergierender Resistenzpfade NNRTIs Bei < 3 NNRTI-Resistenzen Etravirin, sonst NNRTIs absetzen PIs Darunavir (gute Daten mit Etravirin) oder Tipranavir Maraviroc Tropismus-Test? Wegen Gefahr nicht detektierter dualtroper Viren möglichst 2 sicher aktive Substanzen wie Raltegravir und T-20 (wenn sonst nichts wirkt) verwenden, an Dosisadaptionen bei geboosterten PIs denken Raltegravir Mindestens 1-2 aktive Substanzen zusätzlich, Cave rasche Resistenzentwicklung T-20 Spätestens erwägen, wenn außer Raltegravir oder Maraviroc nicht sicher mindestens noch eine andere Substanz aktiv ist Wenn unter NRTIs, NNRTIs und PIs noch mindestens eine Substanz wirksam ist, reicht häufig eine der beiden neuen Substanzen Maraviroc oder Raltegravir, um die Viruslast unter die Nachweisgrenze zu senken. Selbst in dieser schwierigen Situation hätte man sich dann noch eine weitere Option mit dem jeweils anderen Medikament bewahrt, das dann mit T-20 kombiniert werden kann. Bei Maraviroc sollte immer ein aktueller, validierter Tropismus-Test vorliegen. Wenn Maraviroc oder auch Raltegravir nach der Resistenzlage die einzigen aktiven Substanzen sind, können und sollten sie auch gemeinsam gegeben werden. Spätestens wenn Maraviroc aufgrund des Tropismus-Tests nicht zum Einsatz kommen kann, sollte über T-20 nachgedacht werden. Es ist auch in dieser Situation wichtig, strategisch zu denken: was kommt nach dieser Therapie, was kann man tun, wenn sie fehlschlägt? Wie sehr steht der Patient auch immunologisch mit dem Rücken zur Wand, wie hoch ist die AIDS-Gefahr? Je niedriger die CD4-Zellen und je höher die Viruslast, umso mehr aktive Substanzen müssen wahrscheinlich verwendet werden, damit das Virus noch mal kontrolliert werden kann. Bei schlechten Werten ist es deshalb oft besser, alles in einen "letzten Schuss" (der dann auch treffen sollte) mit möglichst vielen bzw. mehr als zwei aktiven Substanzen zu setzen, statt sich noch weitere Optionen aufzusparen (die dann auch keine wirklichen mehr sind). Solche komplexen Entscheidungen sollten möglichst im Team besprochen werden, möglichst mit erfahrenen HIV-Behandlern, aber auch einem Virologen, der ein bisschen Licht ins Dunkel der Resistenzlage bringen kann. Natürlich sollte auch der behandelnde Arzt zugegen sein, der am besten über die Compliance des Patienten informiert ist und weiß, was diesem zugemutet werden kann. Salvage-Therapie, praktische Regeln 1. Vorweg klären: Welche Vortherapien wurden wie lange mit welchem Erfolg gegeben? Und: aktuelle Resistenzlage testen (nicht während Therapiepausen) 2. Möglichst viele neue (aktive) Substanzen wählen 3. Eine einzige neue Substanz nicht gleich verpulvern - wenn es der klinische Zustand und die CD4-Zellen erlauben, möglichst noch auf eine zweite aktive Substanz warten 4. Nicht zu lange warten und dem Virus so die Chance geben, weitere Resistenzmutationen zu generieren - je höher die Viruslast bei der Umstellung, je schlechter die Erfolgsaussichten 5. Patienten nicht überfordern! Nicht jeder ist geeignet für "Mega-HAART" 6. Patienten möglichst in größeren Zentren vorstellen, da dort mehr Erfahrungen mit Salvage-Therapien bestehen 7. Dem Patienten Mut machen! Ein "austherapiert" gibt es nicht, mitunter ist ein "Überwintern" möglich 8. Dem Wildtyp keine Chance geben - auch bei fehlenden Optionen sollte eine "versagende" Therapie fortgeführt werden Im Folgenden sollen noch einige Salvage-Strategien besprochen werden, die, eventuell auch kombiniert, erfolgversprechend sind. Anfang dieses Jahrzehnts, vor der Einführung der neuen Medikamente, waren sie wichtige Elemente der Therapie, inzwischen spielen sie allerdings nur noch eine untergeordnete Rolle. Salvage mit Doppel-PI-Kombinationen Doppel-PI-Strategien haben nach der Einführung neuer Substanzen kaum noch eine Bedeutung. Sie sollen dennoch kurz besprochen werden, da einige Patienten auch heute noch so behandelt werden - bei ausreichender Wirksamkeit bestand bislang nicht unbedingt ein Grund, auf eine andere Therapie zu wechseln. Lopinavir/r+Saquinavir: in vitro bestehen synergistische Effekte (Molla 2002). In der LopSaq-Studie erhielten 128 vorbehandelte Patienten aus unterschiedlichen Gründen (Resistenz, Toxizität) eine Nuke-freie Kombination aus Lopinavir/r (2 x 400/100) plus Saquinavir (2 x 1000). Zu Woche 48 erreichten 61 % eine Viruslast unter 400 Kopien/ml. Das Ansprechen war bei ausgeprägten PI-Resistenzen und niedrigen CD4-Zellen schlechter (Staszewski 2006, von Hentig 2007). Atazanavir/r+Saquinavir: mehrere Studien berichteten von deutlich steigenden Saquinavir-Spiegeln und insgesamt gutem Ansprechen bei vorbehandelten Patienten (von Hentig 2007, Winston 2007, Manosuthi 2008). Trotz Steigerung der Saquinavir-Spiegel durch Atazanavir muss immer Ritonavir als Boosterung gegeben werden (Haas 2003, Johnson 2005, Ford 2006). Eine neuere Studie zeigte bei therapienaiven Patienten jedoch nur mässigen Erfolg, so dass es fraglich scheint, ob diese Kombination weiter eine Rolle spielen wird (Landman 2008). Tabelle 9.5 gibt eine Übersicht über weitere Doppel-PI-Kombinationen. Klar ist: Doppel-PI-Strategien sind keine Routine-Therapien. Bei therapienaiven Patienten waren die Ergebnisse zum Teil enttäuschend (Ulbricht 2008, Landman 2008). Es gibt heute eigentlich keinen Grund mehr, Patienten neu auf Doppel-PIs einzustellen. Erwogen werden können sie allenfalls noch bei Patienten, die unter NRTI-Nebenwirkungen leiden (mitochondriale Toxizität) und wo Darunavir oder Tipranavir nicht in Frage kommen. Der Behandler sollte Erfahrung im Umgang mit diesen Substanzen haben, ein therapeutisches Drug-Monitoring sollte möglich sein. Tabelle 9.5: Doppel-PI-Kombinationen, zu denen ausreichend Daten vorliegen Kombination Tägliche Dosis/Kommentar Quelle (Auswahl) Eher günstig Lopinavir/r + Saquinavir 800/200/2000 Staszewski 2006 Atazanavir/r + Saquinavir 300/200/2000 von Hentig 2007 Saquinavir/r + Fosamprenavir 2000/200/1400 Boffito 2004 Lopinavir/r + Indinavir 800/200/1600 Staszewski 2003 Eher ungünstig Lopinavir/r + Fosamprenavir Schlechte PK-Daten Kashuba 2005 Lopinavir/r + Atazanavir Schlechte Wirksamkeit Ulbricht 2008 Lopinavir/r + Nelfinavir Schlechte PK-Daten, Diarrhoen Klein 2003 Atazanavir + Indinavir Bilirubin-Erhöhungen Atazanavir/r + Fosamprenavir Schlechte Wirksamkeit Landman 2008 Atazanavir + Saquinavir ohne /r Schlechte Wirksamkeit Johnson 2005 Tipranavir/r + LPV/APV/SQV Schlechte PK-Daten Walmsley 2004 Indinavir + Nelfinavir Relativ schlechte Wirksamkeit Riddler 2002 "Mega-HAART" mit und ohne Therapiepausen Kombinationen mit fünf oder mehr Substanzen - "Mega"- oder "Giga-HAART" - können durchaus funktionieren. Es kommen allerdings nur motivierte Patienten in Frage. Mögliche Interaktionen sind oft kaum zu überblicken. Bringen Therapiepausen einen Effekt? Die Antwort lautet nein. Nach ersten ermutigenden Daten aus der GIGHAART-Studie (Katlama 2004) überwiegt inzwischen klar die Zahl der Studien, in denen Therapiepausen ungünstige Auswirkungen hatten. In der CPRC064-Studie wurde vor einer Salvage-Therapie jeweils vier Monate pausiert. Hinsichtlich des virologischen Ansprechens zeigten sich keine Unterschiede zwischen Patienten mit und ohne Therapiepause (Lawrence 2003). Stattdessen hatten die Pausen-Patienten im weiteren Verlauf nicht nur schlechtere CD4-Zellen, sondern auch häufiger schwere klinische Ereignisse. Weitere randomisierte Studien fanden ebenfalls keinen virologischen Benefit, wenn Therapiepausen vor einer Salvage-Therapie gemacht wurden (Ruiz 2003, Beatty 2006, Benson 2006, Walmsley 2007), so dass von dieser Strategie grundsätzlich abzuraten ist. Die NNRTI-"Überempfindlichkeit" ausnutzen Eine "NNRTI-Hypersuszeptibilität" liegt vor, wenn die IC50 (50 %ige Hemmkonzentration) in phänotypischen Resistenztests für NNRTIs niedriger ist als die des Wildtyps. Dieses im Jahr 2000 erstmals beschriebene Phänomen (Whitcomb 2000) ist bei NRTIs sehr selten, bei NNRTIs dagegen relativ häufig - vor allem bei Viren, die bereits Resistenzmutationen gegen NRTIs generiert haben (Albrecht 2001, Haubrich 2002). Bei mehr als 17.000 Blutproben lag die Prävalenz bei NRTI-naiven Patienten für Efavirenz und Nevirapin bei 9 und 11 %, bei NRTI-vorbehandelten bei 26 und 21 % (Whitcomb 2002). Vor allem NRTI-Mutationen an den Codons 215, 208 und 118 sind mit einer NNRTI-Hypersuszeptibilität assoziiert (Shulman 2004, Clark 2006). Einiges spricht dafür, dass sich das Ansprechen der Therapie bei einer NNRTI-Hypersuszeptibilität verbessert. Von 177 vorbehandelten (aber NNRTI-naiven) Patienten hatten 29 % eine verminderte IC50 gegenüber einem oder mehreren NNRTIs (Haubrich 2002). Unter den 109 Patienten, die ein NNRTI-haltiges Regime erhielten, lag die Viruslast bei NNRTI-Hypersuszeptibilität nach 12 Monaten signifikant niedriger, auch die CD4-Zellen waren stärker angestiegen. Die replikative Fitness scheint keine Rolle zu spielen (Clark 2006). Auch wenn die wirkliche Bedeutung und das molekulare Korrelat der NNRTI-Hypersuszeptibilität weiterhin im Dunkeln liegen, so ist die Konsequenz doch schon jetzt klar: Patienten mit NRTI-Mutationen und ohne NNRTI-Resistenzen sollten, wenn irgend möglich, immer einen NNRTI in das neue Regime integrieren. "Überwintern" und evtl. sogar die ART vereinfachen Mitunter lässt sich trotz T-20, Darunavir, Raltegravir etc. die Viruslast nicht unter die Nachweisgrenze senken. Was tun mit diesen Patienten? Die Antwort ist: Weitermachen, sofern die Therapie vertragen wird und nicht durch weitere Resistenzen zukünftige Optionen bedroht werden. Multiresistente Viren sind zumindest für eine gewisse Zeit etwas weniger aggressiv als der Wildtyp. So hat 3TC bei der M184V-Resistenz noch einen positiven Effekt auf die Viruslast. In einer kleinen Studie, in der 6 Patienten mit MDR-Viren nur 3TC absetzten, stieg die Viruslast um 0,6 Logstufen (Campbell 2005). In einer italienischen Studie (Castagna 2006, Gianotti 2008) wurden 50 Patienten mit einer Viruslast von über 1.000 Kopien/ml unter einem 3TC-haltigen Regime, einer M184V-Mutation und mindestens 500 CD4-Zellen/µl randomisiert, ihre Therapie entweder komplett zu pausieren oder lediglich 3TC fortzuführen. Rationale auch hier: Die M184V vermindert die replikative Fitness von HIV. Und tatsächlich: Patienten unter 3TC hatten einen geringeren Anstieg der Viruslast (0,6 versus 1,2 Logstufen) und verloren über 24 Wochen weniger CD4-Zellen (73 versus 153/µl). Bei allen Patienten unter 3TC blieb die M184V-Mutation bestehen, es kam zu keiner Akkumulation neuer Mutationen. Ohne 3TC war dagegen immer ein Shift zum Wildtyp zu beobachten. Der günstige Effekt war über Zeiträume bis zu 144 Wochen zu beobachten (Castagna 2007). Patienten mit schlechtem Immunsystem und hohem AIDS-Risiko sollten ihre ART daher nie ganz ab- oder unterbrechen. Stattdessen muss versucht werden, das Virus wenigstens teilweise weiter in Schach zu halten. So kann im Sinne eines "Überwinterns" evtl. die Zeit überbrückt werden, bis neue Optionen zur Verfügung stehen. Eine schlechte ART ist besser als keine, ein wenig Virussuppression besser als gar nichts (Deeks 2000). In einer randomisierten Studie, in der Patienten mit einer Viruslast von mindestens 2.500 Kopien/ml trotz ART diese entweder für 12 Wochen abbrachen oder fortführten, zeigte sich ein deutlicher CD4-Zell-Benefit bei jenen, die auf der "versagenden" ART blieben - die CD4-Zellen fielen lediglich um 15 versus 128/µl (Deeks 2001). In einer großen Kohorte zeigte sich, dass die CD4-Zellen nicht abfallen, so lange die Viruslast unter 10.000 Kopien/ml oder wenigstens 1,5 Logstufen unter dem individuellen Setpoint bleibt (Lederberger 2004). Wie intensiv muss die Therapie sein, mit der überwintert wird? Auf NNRTIs kann man sicher verzichten, weil die replikative Fitness durch die NNRTI-Mutationen nicht beeinträchtigt wird (Piketty 2004); und um weitere NNRTI-Mutationen zu vermeiden, die Zweitgenerations-NNRTIs wie Etravirin kompromittieren. Einer Pilotstudie zufolge kann man wahrscheinlich auch die PIs absetzen: 18 Patienten, bei denen trotz ART über mindestens 6 Monate die Viruslast nachweisbar geblieben war, hatten ihre Therapie jeweils um die PIs reduziert, die NRTIs hingegen fortgesetzt (Deeks 2005). Bei keinem Patienten kam es innerhalb der ersten 2 Wochen zu einem Anstieg von mehr als 0,5 Logstufen, und selbst nach 16 Wochen war bei den meisten Patienten kein Anstieg zu beobachten (nur bei 5/18 zwischen 0,5 und 1 Logstufe, beim Rest gar kein Anstieg oder sogar ein Abfall). Auch ein negativer immunologischer Effekt war nur bei einigen Patienten zu sehen und dann nur moderat. Wiederholte Resistenztests zeigten, dass bei allen Patienten in den ersten 12 Wochen sämtliche PI-Mutation persistierten, obwohl keine PIs mehr eingenommen wurden. Ins gleiche Horn bläst auch eine retrospektive Studie, bei denen bei HIV-infizierten Kindern die PIs abgesetzt wurden. Unter fortgeführter NRTI-Therapie kam es auch hier zu keinem Anstieg der Viruslast über einen langen Zeitraum (Legrand 2005). Der Verlauf eines Patienten, bei dem dies über Jahre funktionierte, ist in Tabelle 9.6 dargestellt. Resistenztests zeigten, dass es zu keinen Veränderungen des MDR-Virus kam. Möglicherweise scheint also bei einigen Patienten mit einer einfachen NRTI-Therapie ein solches "Überwintern" eine gewisse Zeit möglich zu sein. Die Ursache für dieses Phänomen ist noch unklar, aber möglicherweise sind MDR-Viren nicht ohne weiteres in der Lage, zurückzumutieren. Mit einer alleinigen PI-Therapie scheint das dagegen nicht zu funktionieren - bei 5/5 Patienten, die nur NRTIs abgesetzt hatten, stieg die Viruslast rasch und deutlich (Deeks 2005). Da die Patientenzahlen noch sehr klein sind, bleiben Fragen offen. Wie lange und bei welchen Patienten werden diese Strategien funktionieren? Man ist gut beraten, die CD4-Zellen engmaschig zu kontrollieren. Tabelle 9.6: Beispiel für ein erfolgreiches "Überwintern" über drei Jahre Datum (HA)ART CD4-Zellen Viruslast bis 1997 AZT, AZT+DDC, AZT+DDI 40 (Nadir) 107.000 Mär 97 AZT+3TC+SQV-HGC 84 259.000 Okt 97 D4T+3TC+SQV+NFV 211 67.000 Jun 98 D4T+3TC+NVP+IDV/r 406 1.200 Jan 00 AZT+3TC+ABC+NVP+IDV/r 370 1.030 Mär 02 AZT+3TC+ABC+TDF+NVP+IDV/r 429 3.350 Sep 02 D4T+DDI+3TC+NVP+LPV/r 283 5.000 Nov 02* 348 7.600 Jan 03 315 16.400 Feb 03 AZT+3TC+ABC 379 6.640 Mai 03 241 2.400 Dez 04 AZT+3TC+ABC+TDF** 298 4.200 Jan 06 323 5.800 *Resistenztest ergab insgesamt 20 Mutationen bzw. genotypische Resistenzen gegen alle getesteten Substanzen. Der Patient ist compliant, alle Plasmaspiegel waren stets ausreichend. **TDF wurde wegen einer chronischen Hepatitis B hinzugesetzt. Anmerkung: Die Viruslast des Patienten ist seit April 2006 unter AZT+3TC+TDF+TPV/r+RGV unter der Nachweisgrenze von 50 Kopien/ml. Literatur zu Salvage-Therapien 1. Albrecht MA, Bosch RJ, Hammer SM, et al. 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