PL-100 ist ein PI der kanadischen Firma Ambrilia Biopharma, die inzwischen mit Merck kooperiert. Die Substanz wird als Prodrug PPL-100 gegeben und dann zur aktiven Substanz PL-100 metabolisiert, die bei einer hohen genetischen Barriere gegen PI-multiresistente Viren wirken soll (Dandache 2006). Die an gesunden Probanden gewonnenen PK-Daten sehen bislang gut aus, auch die lange Halbwertszeit von 30-37 Stunden macht die Substanz interessant. Möglicherweise eignet sich PL-100 sogar als Boosterung für andere PIs (Wu 2006).

AG-001859 ist ein Allophenylnorstatin-haltiger PI von Pfizer, der sich in Phase I-Studien befindet. In vitro Daten zeigen, dass die Substanz ihre antivirale Wirksamkeit behält, selbst wenn zahlreiche primäre und sekundäre PI-Mutationen vorliegen (Hammond 2004). Zuletzt munkelten Insider, die Entwicklung wäre gestoppt worden, eine offzielle Stellungnahme von Pfizer war jedoch nicht zu finden.

SM-309515 ist ein neuer PI von Sumitomo Pharmaceuticals, der sich in Phase I-Studien befinden soll. Vorläufersubstanzen war die kurze Halbwertszeit zum Verhängnis geworden (Mimoto 2003). Die PK-Daten in Hunden scheinen mit Atazanavir vergleichbar zu sein. Die Wirksamkeit blieb gegen Mutationen wie S37N, I47V, R57K und I84V erhalten. Umgekehrt blieb trotz Resistenzen gegenüber SM-309515 eine Empfindlichkeit gegenüber allen anderen PIs bestehen. Am Menschen wird nun mit einer Ritonavir-Boosterung getestet.

SPI-256 ist ein PI von Sequioa Pharmaceuticals. Die Wirksamkeit in vitro gegen PI-resistente Virusisolate ist beeindruckend (Gulnik 2006), in vivo Daten gibt es freilich noch nicht, Studien sollen aber in 2006 begonnen worden sein.

Aus den Augen aus dem Sinn - PIs, deren Entwicklung eingestellt wurde:

• DPC 684 - kardiotoxisch, offenbar geringe therapeutische Breite
• DPC 681 - kein Interesse des Käufers BMS an einer Weiterentwicklung
• GS 9005 (früher GS 4338) - von Gilead
• JE-2147 (AG1776, KNI-764) - von Pfizer, seit 1999 nichts Neues
• KNI-272 (Kynostatin) - ungünstige PK-Daten
• Mozenavir (DMP-450) - von Gilead, in 2002 Entwicklung eingestellt, weil keine Vorteile gegenüber herkömmlichen PIs zu erkennen waren
• RO033-4649 - von Roche, Saquinavir wohl zu ähnlich
• SC-52151 und SC-55389A - schlechte Bioverfügbarkeit
• TMC-126 - Tibotec konzentriert sich auf TMC-114 (Darunavir)
• Brecanavir - von GSK Ende 2006 wegen schlechter PK-Daten gestoppt

1. Dandache S, Wainberg MA, Panchal C, Wu JJ. PL-100, a novel protease inhibitor with a high genetic barrier. Abstract THAA0304, XVI IAC 2006, Toronto.
2. Gulnik S, Afonina E, Eissenstat M, Parkin N, Japour A, Erickson J. SPI-256, a highly potent HIV protease inhibitor with broad activity against MDR strains. Abstract 501, 13^th CROI 2006, Denver.
3. Hammond J, Jackson L, Graham J, et al. Antiviral activity and resistance profile of AG-001859, a novel HIV-1 protease inhibitor with potent activity against protease inhibitor-resistant strains of HIV. Antiviral Therapy 2004; 9:S17
4. Mimoto T, Nojima S, Terashima K, et al. SM-309515: a novel and promising HIV protease inhibitor with favourable pharmacokinetics and resistance profiles. Abstract 873, 43rd ICAAC 2003, Chicago.
5. Wu JJ, Stranix B, Milot G, et al. PL-100, a next generation protease inhibitor against drug-resistant HIV: in vitro and in vivo metabolism. Abstract H-253, 46th ICAAC 2006, San Francisco.