NNRTIs müssen im Gegensatz zu den NRTIs nicht erst von der Zelle aktiviert werden. Die drei verfügbaren NNRTIs Nevirapin, Delavirdin und Efavirenz kamen zwischen 1996 und 1998 auf den Markt. Zwar zeigten Studien wie ACTG 241 oder INCAS schon früh die eindeutige Überlegenheit einer Dreifachtherapie gegenüber einer Zweifach-Nukes-Therapie (D’Aquila 1996, Raboud 1999, Conway 2000), doch war der "Start" der NNRTIs insgesamt eher zögerlich und bei weitem nicht so medienwirksam wie die Einführung der PIs.

Dies lag an der bereits früh gemachten Beobachtung, dass eine funktionelle Monotherapie mit NNRTIs, also das bloße Hinzufügen zu einem versagenden Regime, wirkungslos ist. Auch konnte man anfangs mit der problematischen Resistenzentwicklung nicht richtig umgehen: Die Gefahr von Resistenzen ist nicht nur sehr hoch, Resistenzen können auch sehr schnell auftreten. Sie bedeuten fast zudem immer eine Resistenz gegen die gesamte Klasse. Wird bei insuffizienter Virussuppression also zu lange gewartet, ist die komplette Kreuzresistenz gegen die Substanzklasse so gut wie sicher. Eine Punktmutation an der Position 103 (K103N) der hydrophoben Bindungsstelle genügt, und eine ganze Medikamentenklasse bricht weg! Es wurden inzwischen sogar Resistenzen bei Müttern beschrieben, die im Rahmen einer Transmissionsprophylaxe nur einmalig Nevirapin eingenommen hatte. In großen Studien lag die Rate der NNRTI-Mutationen nach einer zum Teil einmaligen perinatalen Nevirapin-Mono-Prophylaxe zwischen 14 und besorgniserregenden 65 % (Cunningham 2002, Jourdain 2004, Johnson 2005). Die NNRTI-Resistenz kommt schneller als man denkt! Möglicherweise wird dies noch begünstigt durch die lange Halbwertszeit (Muro 2005). Deswegen sollten NNRTIs immer einige Tage vor den übrigen Medikamenten abgesetzt werden, wenn eine Therapiepause geplant ist (siehe Kapitel Therapiepausen). Die rasche Resistenzentwicklung spiegelt sich auch in der zunehmenden Zahl primär übertragener Resistenzen wider: In 2001/2002 war in Europa bei fast 10 % aller akut Infizierten eine NNRTI-Resistenz nachweisbar (Wensing 2005). Ist sie einmal da, braucht ein NNRTI nicht begonnen oder fortgeführt werden - es ändert sich immunologisch-virologisch nichts (Piketty 2004), weil die Replikationsfähigkeit von HIV durch NNRTI-Mutationen nicht so reduziert wird wie bei einigen PI- oder NRTI-Mutationen.

Trotz der Resistenzprobleme hat sich jedoch in zahlreichen Studien gezeigt, dass NNRTIs sehr effektiv sind, wenn sie mit Nukleosidanaloga kombiniert werden. In ihrer immunologisch-virologischen Wirkung sind NNRTIs den PIs bei therapienaiven Patienten mindestens gleichwertig, wenn nicht sogar überlegen (Staszewski 1999, Torre 2001, Podzamczer 2002, Robbins 2003). Neuere Studien wie ACTG 5192 oder FIRST scheinen die Überlegenheit noch zu untermauern (MacArthur 2006, Riddler 2006). Allerdings ist im Gegensatz zu den PIs ein klinischer Benefit durch die NNRTIs bislang nicht bewiesen, und zur Zulassung führten ausschließlich Surrogatmarker-Studien. Auch ist der Effekt der NNRTIs bei vorbehandelten Patienten wahrscheinlich etwas schwächer im Vergleich zu den PIs (Yazdanpanah 2004).

Die geringe Pillenzahl und die insgesamt gute Verträglichkeit haben dazu beigetragen, dass Nevirapin und Efavirenz ein wichtiger Bestandteil von HAART geworden sind und vielerorts den PIs den Rang abgelaufen haben. So haben viele randomisierte Studien in den letzten Jahren gezeigt, dass bei guter virologischer Suppression der Wechsel von einem PI auf einen NNRTI möglich ist. Teilweise war die antivirale Wirksamkeit der NNRTIs sogar besser als unter dem fortgesetzten PI-Regime (siehe auch das Kapitel "Wann umstellen").

Sowohl Nevirapin als auch Efavirenz werden durch das Cytochrom P450-System metabolisiert. Nevirapin ist ein Induktor, Efavirenz sowohl Induktor als auch Inhibitor der Cytochrom-P-450-Isoenzyme. Bei der Kombination von Efavirenz mit Saquinavir bzw. Lopinavir sind die Interaktionen so stark, dass Dosisanpassungen von Efavirenz notwendig sind.

Bis heute gibt es keine Studie, die eindeutig gezeigt hat, dass ein NNRTI effektiver ist als die anderen. Während Delavirdin heute aus diversen Gründen keine Rolle spielt (s. unten), stehen Nevirapin und Efavirenz gleichberechtigt nebeneinander. Kohortenstudien, die eine Überlegenheit von Efavirenz suggerierten (Phillips 2001, Cozzi-Lepri 2002), sind angesichts heterogener Patientengruppen kaum zu verwerten. Bei therapienaiven Patienten dürften die Unterschiede klein sein (Nunez 2002). In 2NN ("The Double Non-Nucleoside Study") wurden Nevirapin und Efavirenz erstmals in einer großen randomisierten Studie verglichen (Van Leth 2004). 1.216 Patienten erhielten zu einem Backbone aus D4T+3TC jeweils entweder Nevirapin 1 x 400 mg, Nevirapin 2 x 200 mg, Efavirenz 1 x 600 mg oder Efavirenz 1 x 800 mg plus Nevirapin 1 x 400 mg. Der einzige signifikante virologische Unterschied war ein Vorteil des Efavirenz-Arms gegenüber dem Doppel-NNRTI-Arm, was vor allem auf die erhöhte Toxizität in letzterem zurückzuführen war. Im Nevirapin-Arm mit 1 x 400 mg waren zudem schwere hepatische Nebenwirkungen häufiger als im Efavirenz-Arm, dafür wurden die Lipide durch Nevirapin günstiger beeinflusst. Die Hepatotoxizität im Once-Daily-Arm mit Nevirapin wurde allerdings fast ausschließlich in einem einzigen thailändischen Zentrum beobachtet (Storfer 2005).

2NN, aber auch Switch-Studien wie NEFA (Martinez 2003) zeigen, dass bei der NNRTI-Wahl vor allem Nebenwirkungsprofile (siehe unten) und patientenspezifische Faktoren berücksichtigt werden sollten (Review: Sheran 2005). Mit Etravirine, einem Zweitgenerations-NNRTI, wird 2007 in EAP-Programmen erstmals ein NNRTI zur Verfügung stehen, der auch bei NNRTI-Resistenzen wirkt.

Nevirapin (Viramune^®) war der erste zugelassene NNRTI. Die Kombination mit AZT+DDI ist wahrscheinlich die älteste HAART-Kombination überhaupt. Sie wurde schon 1993 in der ACTG 193A-Studie getestet und war dort bei stark immunkompromittierten Patienten gegenüber Mono- und Zweifachtherapien überlegen. Dies war allerdings nur beim klinischen Endpunkt Progression der Fall, nicht jedoch beim Überleben (Henry 1998). Auch aus INCAS und ACTG 241 ist AZT+DDI+Nevirapin eine gut erforschte Kombination (Raboud 1999, D'Aquila 1996). Nevirapin wurde auch randomisiert gegen PIs getestet. In der Atlantic-Studie war es in Kombination mit D4T+DDI in etwa so effektiv wie Indinavir (van Leeuwen 2003), in der Combine-Studie mit AZT+3TC im Trend etwas besser als Nelfinavir (Podzamczer 2002).

Die Pharmakokinetik von Nevirapin scheint eine Einmalgabe täglich zu erlauben (Van Heeswijk 2000). In diversen Studien wie 2NN oder Atlantic wurde die Substanz bereits mit Erfolg als Once Daily 400 mg eingesetzt (van Leeuwen 2003, van Leth 2004), diese Dosierung ist allerdings noch nicht zugelassen. An einer neuen Extended-Release-Formulierung wird gearbeitet.

Nevirapin verursacht in bis zu 20 % eine Leberwerterhöhung, die selten auch schwer sein kann. Es sollte immer einschleichend dosiert werden. Eine Studie, derzufolge auf das Einschleichen verzichtet werden kann, wenn zuvor Efavirenz gegeben wird (Winston 2004), muss noch bestätigt werden. Während der ersten acht Wochen unter Nevirapin sollten die Transaminasen alle zwei Wochen kontrolliert werden. Ein Exanthem (Rash, Ausschlag) tritt in etwa 15-20 % der Fälle auf und führt bei bis zu 7 % zum Abbruch der Therapie (Miller 1997). Der Rash lässt sich durch Prophylaxen mit Antihistaminika oder Steroiden nicht verhindern (GESIDA 2004, Launay 2004). Bei isoliertem Rash oder isolierter Transaminasenerhöhung (bis zu 5-facher Normwert) kann meistens weiter behandelt werden. Aber Vorsicht, wenn beides vorliegt! Bei Ausschlag wird ein Abbruch schon bei leicht erhöhten Transaminasen (> 2-facher Normwert) empfohlen. Wichtig ist, dass die Lebertoxizität auch nach mehreren Monaten noch auftreten kann (Sulkowski 2002).

Patienten mit chronischen Hepatitiden sind gefährdet, ebenso Frauen mit niedrigem Körpergewicht (Sulkowski 2000, Sanne 2005, Kappelhoff 2005). Ein erhöhtes Risiko wurde auch für Patienten mit gutem Immunstatus berichtet. Für Frauen mit CD4-Zellen über 250/μl ist das Risiko 12-fach erhöht (11 % versus 0,9 %), und die amerikanische FDA gab 2004 deswegen sogar eine Warnung heraus. Bei therapienaiven Patienten liegt die Grenze bei Frauen bei 250, bei Männern bei 400 CD4-Zellen - oberhalb dieser Werte sollte Nevirapin nicht eingesetzt werden. Allerdings gab es den letzten Monaten einige Studien, die die Assoziation zum Immunstatus nicht nachvollziehen konnten (Wolf 2006). Vor allem bei vorbehandelten Patienten, die auf Nevirapin wechseln, scheint das Risiko auch bei guten CD4-Zellen nicht erhöht zu sein (De Lazzari 2006, Mocroft 2006).

Nevirapin hat ein günstiges Lipidprofil. Studien wie Atlantic oder 2NN fanden vergleichsweise günstige Lipidveränderungen bei Cholesterin und Triglyzeriden. Es zeigte sich auch ein Anstieg des HDLs (Van der Valk 2001, Van Leth 2004) - ein Effekt, der allerdings in geringerem Maß auch auf Efavirenz zutrifft (Fisac 2005). Ob diese erfreulichen Effekte eine klinische Relevanz haben und wirklich helfen, kardiovaskuläre Ereignisse zu verhindern, ist unklar.

Efavirenz (Sustiva^®) war der dritte NNRTI und der erste, bei dem gezeigt wurde, dass NNRTIs bei nicht oder gering vorbehandelten Patienten mindestens gleichwertig, wahrscheinlich sogar besser sind als PIs. Die 006-Studie zeigte die Überlegenheit von Efavirenz gegenüber Indinavir (Staszewski 1999). Seitdem wurde Efavirenz in vielen Studien mit anderen Substanzen verglichen. Fast immer schnitt Efavirenz gut ab. In ACTG 5095 war Efavirenz in Kombination mit AZT+3TC besser als Abacavir (Gulick 2004), in ACTG 384 besser als Nelfinavir (Robbins 2003, Shafer 2003) und in AI424-034 wenigstens so effektiv wie Atazanavir (Squires 2004). In ACTG 5192 zeichnet sich gar eine Überlegenheit gegenüber Lopinavir/r ab (Riddler 2006).

Typisch für Efavirenz sind meist moderate ZNS-Störungen, weshalb es möglichst abends eingenommen werden sollte. Die Patienten sollten auf diese Nebenwirkungen hingewiesen werden, die sich meist als Schwindel und Benommenheit ("dizzyness"), aber auch als lebhafte oder gar Alpträume manifestieren. Die Verkehrsfähigkeit kann eingeschränkt sein. Die Beschwerden korrelieren wahrscheinlich mit hohen Plasmaspiegeln (Marzolini 2001), und es scheint eine genetische Prädisposition vor allem bei schwarzafrikanischen Patienten zu geben (Haas 2004). Untersuchungen zeigen, dass Efavirenz die Schlafarchitektur stört (Gallego 2004). In einer Studie berichteten nach vier Wochen immerhin 66 % der Patienten über Schwindel, 48 % über abnormale Träume, 37 % über Benommenheit und 35 % über Schlafstörungen (Fumaz 2002). Zwar bilden sich die Symptome im Verlauf zurück, doch können sie bei etwa einem Fünftel der Patienten persistieren (Lochet 2003). Efavirenz sollte dann ersetzt werden.

Im Vergleich zu Nevirapin gibt es seltener Leberprobleme, auch ist ein Einschleichen der Dosis nicht notwendig. Aufgrund der langen Halbwertszeit ist die Einmalgabe sicher und im Gegensatz zu Nevirapin auch zugelassen. Dagegen werden die Lipide nicht so günstig beeinflusst wie unter Nevirapin. Typisch für Efavirenz ist außerdem eine Gynäkomastie, die nicht nur psychisch belastend, sondern auch recht schmerzhaft sein kann (Rahim 2004). Efavirenz sollte in diesen Fällen möglichst durch Nevirapin ersetzt werden.

Kontraindiziert ist Efavirenz in der Schwangerschaft. Bei Frauen in gebärfähigem Alter sollte man sich den Einsatz gut überlegen, bei bestehendem Kinderwunsch ist Nevirapin zu bevorzugen.

Delavirdin (Rescriptor^®) war im April 1997 der zweite von der FDA zugelassene NNRTI. Wegen der Pillenzahl und einer dreimal am Tag notwendigen Einnahme wird Delavirdin jedoch kaum verordnet. Man sollte die Verschreibung begründen können - Delavirdin ist in Europa nicht zugelassen. 1999 lehnte die EMEA einen Antrag wegen nicht ausreichender Wirksamkeitsdaten ab. Dabei dürfte Delavirdin etwa so effektiv sein wie die anderen NNRTIs (Conway 2000). In DLV 21, in der AZT+3TC+Delavirdin gegen AZT+3TC und AZT+Delavirdin an 369 überwiegend therapienaiven Patienten getestet wurden, erreichten im Dreifacharm 68 % eine Viruslast unter 50 Kopien/ml nach einem Jahr, verglichen mit unter 10 % in Vergleichsarmen (Conway 2000). Wahrscheinlich sind Exantheme (30 %) häufiger als unter anderen NNRTIs. Delavirdin erhöht die Plasmaspiegel diverser PIs (Harris 2002). Dies als Booster-Strategie zu nutzen hat sich allerdings nicht durchgesetzt.