Etravirin (TMC 125) von Tibotec ist am weitesten entwickelt. Als Diarylpyrimidin-(DAPY)-Analogon wirkt es gut gegen Wildtypen und gegen resistente Mutanten, vor allem gegen klassische NNRTI-Mutationen wie K103N. Die Resistenz-Barriere liegt höher als für andere NNRTIs, da Etravirin als DAPY-Analogon durch Konformationsänderungen flexibel an die Reverse Transkriptase von HIV-1 binden kann (Vingerhoets 2005). Mutationen an der Bindungsstelle des Enzyms können so der Bindung und damit der Wirkung weniger etwas anhaben (Das 2004).

In Phase I/II-Studien senkte Etravirin die Viruslast bei therapienaiven Patienten um beachtliche 2,0 Logstufen nach einer Woche (Gruzdev 2003), bei NNRTI-Mutationen waren es noch 0,9 Logstufen (Gazzard 2003, Sankatsing 2003). In C233, einer Phase II-Studie an 199 vorbehandelten Patienten mit NNRTI- und PI-Mutationen, lag die Viruslast nach 48 Wochen signifikant niedriger als unter Plazebo (Cohen 2006). Allerdings nahm die Wirkung mit zunehmenden NNRTI-Resistenzen ab: Bei einer Mutation waren es 1,38, bei mehr als zwei nur noch 0,54 Logstufen. Y181C zusammen mit Mutationen an den Codons 101, 179, 190, und 230 erhöhen in vitro die Resistenz gegenüber Etravirin (Vingerhoets 2006).

Eine weitere Phase II-Studie brachte einen ersten Rückschlag: in dieser wurde Etravirin gegen einen vom Behandler ausgewählten PI bei 116 Patienten mit NNRTI-Versagen verglichen. Die Studie wurde vorzeitig abgebrochen, da Etravirin signifikant unterlegen war (Woodfall 2006). Von Seiten Tibotecs wurde argumentiert, dass die Baseline-Resistenzen in dieser in Thailand und Südafrika durchgeführten Studie zahlreicher als erwartet gewesen wären. Derzeit wird Etravirin in einer Dosis von 800 mg (2 mal täglich 2 Tabletten zu je 200 mg) in Phase III-Studien (DUET) zusammen mit dem PI Darunavir untersucht. Diese Studie wird den wahren Wert der Substanz offenbaren.

Vertragen wurde Etravirin bislang gut, es ist allerdings mit Efavirenz- bzw. NNRTI-typischen Problemen (Schwindel, Ausschlag) zu rechnen. In C233 entwickelten immerhin 20 % einen Hautausschlag, einige Patienten mussten Etravirin abbrechen. Allerdings ist der Rash in den meisten Fällen mild. Relevante Interaktionen scheint es nicht zu geben, mit einer Ausnahme: so sinken die Etravirin-Spiegel signifikant, wenn es mit Tipranavir kombiniert wird (Kakuda 2006). Ein Expanded-Access-Programm läuft im Februar 2007 an.

Rilpivirin (TMC 278) tauchte erstmals im Februar 2005 auf. Die Substanz ist ebenfalls ein DAPY-NNRTI wie Etravirin (Janssen 2005). Rilpivirin wirkt gegen die meisten NNRTI-resistenten Viren. In drei Plazebo-kontrollierten Dosisfindungs-Studien (bis 150 mg über 14 Tage) wurde die Substanz gut toleriert (de Bethune 2005). Eine Phase IIa-Studie, in der therapienaive Patienten 7 Tage eine Monotherapie erhalten hatten, ergab einen mittleren Abfall der Viruslast von 1,2 Logstufen. Allerdings zeigte sich zwischen 25 und 150 mg keine dosisabhängige Wirkung (Goebel 2005). Wesentlicher Vorteil von Rilpivirin ist die sehr lange Halbwertszeit von 40 Stunden. Kombiniert mit Lopinavir, steigen die Spiegel deutlich (Hoetelmans 2005), es werden Dosisanpassungen notwendig werden.

In einer randomisierten Phase IIb-Studie erhielten 368 therapienaive Patienten 2 NRTIs plus jeweils verschiedene Dosen (25, 75, 150 mg) oder Efavirenz (Pozniak 2007). Verblindet waren nur die Rilpivirin-Dosen, nicht jedoch, ob Rilpivirin oder Efavirenz gegeben wurde; die NRTIs wurden zudem vom behandelnden Arzt ausgewählt. Die Wirkung war mit Efavirenz nach 48 Wochen vergleichbar, bei allerdings deutlich weniger ZNS-Nebenwirkungen und Lipiderhöhungen. Trotz des eher ungewöhnlichen Designs dieser Studie könnte Rilpivirin damit Efavirenz (und auch Etravirine) in Zukunft ernsthafte Konkurrenz machen. Mit der 75 mg-Dosis geht es nun weiter in Phase III-Studien.

GW5634 ist ein Benzophenon-NNRTI, der aus seinen Vorgängern GW8248 und GW8635 hervorgegangen ist, die beide schlecht oral bioverfügbar waren. GW5634 ist die Prodrug von GW8248, das im Labor gut wirksam gegen NNRTI-resistente Viren war (Freeman 2003, Romines 2003, Hazen 2003). Allerdings wurde mit Detektion erster Resistenzmutationen (V106I, P236L, E138K) deutlich, dass auch GW5634 nicht unverwundbar ist. In 2005 wurden erste in vivo Daten vorgestellt (Becker 2005). Bei 46 HIV-Patienten mit NNRTI-Mutationen sank die Viruslast nach 7 Tagen um 1,2-1,6 Logstufen, für einen NNRTI ein ordentliches Ergebnis.

BIRL355 BS ist ein Zweitgenerations-NNRTI von Boehringer. Er scheint ebenfalls eine breite Wirkung gegen resistente Viren zu haben (Coulombe 2005). Allerdings ist diese bei den Mutationen Y188L und Y181C/G190A begrenzt (Wardrop 2005). Pharmakokinetische Studien zeigten, dass wohl eine Boosterung mit Ritonavir nötig sein wird (Huang 2006). Eine Phase II-Studie ist für 2007 in Deutschland geplant.

Calanolide A wird seit 1997 von Sarawak MediChem Pharmaceuticals entwickelt. Dieser NNRTI mit "natürlicher Herkunft" - er wurde aus Pflanzen des malayischen Regenwalds extrahiert - scheint bei Y181C- und K103N-Mutationen wirksam zu sein (Quan 1999). Die Verträglichkeit ist gut (Creagh 2001), bei HIV-Infizierten sank die Viruslast nach 14 Tagen um 0,8 Logstufen (Sherer 2000). Phase II/III-Studien waren laut Firma 2005 geplant - seither hat man nichts mehr gehört. Die Zweifel wachsen, dass es weiter geht.

Das große NNRTI-Sterben - NNRTIs, deren Entwicklung eingestellt wurde:

• Atevirdine - Upjohn konzentrierte sich auf Delavirdin (ob das klug war?)
• DPC 083 (BMS-561390), Mai 2003, schlechte PK/Sicherheitsdaten
• DPC 961 - Selbstmordgedanken der Probanden, DPC 963
• Emivirin (MKC-442, Coactinon) - von Triangle bis 2002 ziemlich weit entwickelt, dann aber doch zu schwach
• GW420867X, GSK, klassisches Me-too-Präparat
• GW8248, GSK, zu schlechte Bioverfügbarkeit
• HBY-097, Hoechst-Bayer, ungünstige Nebenwirkungen
• Loviride, Janssen Pharmaceuticals, zu schwach in den (damals relativ weit fortgeschrittenen) klinischen Trials (CAESAR-Studie)
• MIV-150, Medivir/Chiron, zu schlechte Bioverfügbarkeit, wird noch als Mikrobizid weiter entwickelt
• PNU 142721, Pharmacia & Upjohn, Efavirenz zu ähnlich (Me-too)
• TMC 120 (Dapivirin), Tibotec, schlecht oral verfügbar
• Capravirin (AG1549) wohl doch zu schwach. Pfizer gab die Rechte im Juli 2005 an Shionogi zurück, Zukunft damit ungewiss

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