Bevirimat (PA-457) ist ein Derivat der Betulinsäure, die als Triterpencarbonsäure aus Birkenrinde isolierbar ist. Bevirimat (Hersteller: Panacos) hemmt die Replikation in einer späten Phase des Vermehrungszyklus, nämlich bei der Knospung bzw. Reifung neuer Virionen (Li 2003). Durch Bevirimat wird die Umwandlung des Kapsid-Precursor (p25) in das reife Kapsid-Protein (p24) gehemmt, es entstehen nicht-infektiöse Viren. Aufgrund seines neuartigen Wirkmechanismus wirkt Bevirimat auch gegen resistente Viren. Nachdem Anfang 2005 die ersten Ergebnisse einer kleinen Studie an HIV-Patienten veröffentlicht worden waren (Martin 2005), wurden im Herbst 2005 die Daten einer plazebokontrollierten IIa-Studie publiziert, in der die Patienten 10 Tage eine orale, einmal tägliche Monotherapie mit PA-457 erhalten hatten (Beatty 2005). Im 200 mg-Arm, der höchsten Dosierung, wurde im Median ein Absinken der Viruslast von 1,03 Logstufen erreicht, in der 100 mg-Gruppe immerhin noch 0,48 Logstufen. Allerdings gab es auch Patienten, bei denen keine signifikanten Effekte auf die Viruslast nachweisbar waren. Dagegen erfreulich: die Substanz hat eine lange Halbwertszeit, die einmal tägliche Gabe wird auf jeden Fall möglich sein (Smith 2006). Bislang wurde Bevirimat gut vertragen. Resistenzen traten im Menschen bislang nicht auf, allerdings konnten im Labor Resistenzmutationen im Kapsid- und im Gag-Zielgen selektioniert werden. Da dies Punktmutationen waren, wird eine niedrige Resistenzbarriere befürchtet. Resistente Mutanten haben dafür wohl eine geringe Replikationsfitness als Wildtyp-Viren (Adamson 2006). Auch wirkt Bevirimat mit anderen antiviralen Substanzen synergistisch (Kilgore 2006).

UK-201844 - ist ein Maturationsinhibitor von Pfizer. Er wurde entdeckt, nachdem man mehr als eine Million (!) Substanzen gescreent hatte (Blair 2006). Der Wirkmechanismus scheint in einer Interaktion mit der gp160-Prozessierung zu liegen, die zur Produktion nicht-infektiöser Viren führt.

Maturationsinhibitoren sind zweifellos eine interessante neue Substanzklasse. Sie müssen jetzt den steinigen Weg der Phase IIb/Phase III-Studien gehen, und ob es zum Beispiel Bevirimat als Prototyp je in die Klinik schaffen wird, bleibt noch unklar. Spannend ist jedoch schon jetzt zu sehen, dass HIV nicht nur theoretisch, sondern auch praktisch von einer neuen Seite attackiert werden kann. Andererseits: HIV wird vermutlich neue Möglichkeiten finden, sich der Wirkung zu entziehen…

1. Adamson C, Salzwedel K, Castillo A, et al. Viral resistance to PA-457, a novel inhibitor of HIV-1 maturation. Abst. 156, 13th CROI 2006, Denver.
2. Beatty G, Jacobson J, Lalezari J, et al. Safety and Antiviral Activity of PA-457, the First-In-Class Maturation Inhibitor, in a 10-Day Monotherapy Study in HIV-1 Infected Patients. Abstract Abstract H-416D, 45th ICAAC 2005, Washington.
3. Blair W, Cao J, Jackson L, et al. Execution of a high throughput HIV-1 replication screen and the identification of a novel small molecule inhibitor that targets HIV-1 envelop maturation. Abstract 50LB, 13th CROI 2006, Denver.
4. Kilgore N, Reddick M, Zuiderhof M, et al. The first-in-class maturation inhibitor, PA-457, is a potent inhibitor of HIV-1 drug-resistant isolates and acts synergistically with approved HIV drugs in vitro. Abstract 509, 13th CROI 2006, Denver.
5. Li F, Goila-Gaur R, Salzwedel K, et al. PA-457: a potent HIV inhibitor that disrupts core condensation by targeting a late step in Gag processing. Proc Natl Acad Sci U S A 2003, 100:13555-60. http://amedeo.com/lit.php?id=14573704
6. Martin D, and others. The safety, tolerability, and pharmacokinetics of multiple oral doses of PA-457, the first-in-class HIV maturation inhibitor, in healthy volunteers. Abstract 551. 12th CROI 2005, Boston.
7. Martin D, Jacobson J, Schurmann D, et al. PA-457, the first-in-class maturation inhibitor, exhibits antiviral activity following a single oral dose in HIV-1-infected patients. Abstract 159, 12th CROI 2005, Boston.
8. Smith P, Forrest A, Beatty G, et al. Pharmacokinetics/pharmacodynamics of PA-457 in a 10-day multiple dose monotherapy trial in HIV-infected patients. Abstract 52, 13th CROI 2006, Denver.