HIV braucht neben dem CD4-Rezeptor für den Eintritt in die Zielzelle so genannte Korezeptoren. Die beiden wichtigsten sind CXCR4 und CCR5, die beide Mitte der 90er Jahre entdeckt wurden. Benannt wurden diese Rezeptoren, von denen es wahrscheinlich mehr als 200 gibt, nach ihren natürlichen Chemokinen, die normalerweise an sie binden. Deren Nomenklatur leitet sich von der Aminosäurensequenz ab. Bei CCR5-Rezeptoren sind es die "CC-Chemokine" MIP und RANTES, bei CXCR4-Rezeptoren ist es das "CXC-Chemokin" SDF-1.

HIV-Varianten benutzen entweder CCR5- oder CXCR4-Rezeptoren für den Eintritt in die Zielzelle. Entsprechend ihrem Rezeptortropismus werden HIV-Varianten als R5 bezeichnet, wenn sie CCR5 als Korezeptor benutzen; Viren mit einer Präferenz für CXCR4 heißen dagegen X4-Viren. R5-Viren sind Viren, die vorwiegend Makrophagen infizieren (früher: "M-trope" Viren), X4 Viren infizieren vorwiegend T-Zellen (früher: "T-trope" Viren). "Dualtrope" Viren können beide Rezeptoren benutzen, darüber hinaus gibt es noch Mischpopulationen von R5- und X4-Viren. Bei den meisten Patienten sind in den frühen Infektionsstadien R5-Viren zu finden; die virulenteren X4-Viren, die wahrscheinlich auch ein breiteres Spektrum von Zellen infizieren können, treten erst in späten Stadien auf. Der Tropismuswechsel geht häufig mit einer Krankheitsprogression einher (Connor 1997, Scarkatti 1997). Warum dies erst nach einigen Jahren der Infektion passiert, obwohl der Tropismusshift nur einige wenige Mutationen erfordert, ist bislang nicht geklärt. Möglicherweise sind R5-Viren zwar insgesamt etwas unflexibler hinsichtlich der Zellenart, werden dafür vom Immunsystem aber nicht so gut erkannt. X4-Viren sind flexibler, aufgrund der geringeren Glykosylierung aber auch immunogener. Sie werden vom Immunsystem besser neutralisiert und können sich vermutlich erst bei deutlichem Immundefekt durchsetzen.

In großen Kohorten zeigten etwa 80 % aller Viren CCR5-Tropismus, waren also R5-Viren. Der Rezeptor-Tropismus korreliert mit dem Infektionsstadium. Je höher die CD4-Zellen und je niedriger die Viruslast, um so eher liegen R5-Viren vor (Moyle 2005, Brumme 2005). X4-Viren gibt es dagegen fast nur in fortgeschrittenen Krankheitsstadien. Oberhalb von 500 CD4-Zellen/µl sind sie nur in 6 % zu finden, bei weniger als 25 CD4-Zellen/µl in über 50 % der Patienten (Brumme 2005). Sie scheinen auch bei vorbehandelten Patienten häufiger zu sein (Demarest 2004). X4-Viren kommen außerdem fast nur in X4/R5-Mischpopulationen vor, reine X4-Populationen sind sehr selten.

Je nach Spezifität unterscheidet man CCR5- und CXCR4-Antagonisten. Sie blockieren analog zu den natürlichen Chemokinen, denen sie teilweise chemisch ähneln, den jeweiligen Korezeptor. Die Entwicklung der CCR5-Antagonisten (einige tragen im Namen die Endung "-viroc") ist weiter fortgeschritten als die der CXCR4-Antagonisten. Dies liegt vor allem daran, dass bei der Blockade von CCR5 zumindest theoretisch weniger klinische Konsequenzen zu befürchten sind - Menschen mit einem angeborenen CCR5-Rezeptordefekt sind gesund. Bei CXCR4 ist man sich da nicht so sicher. Ein angeborener, harmloser Defekt im Menschen ist nicht bekannt, und im Tierversuch hat die CXCR4-Blockade weitreichende Konsequenzen gehabt.

In der Entwicklung der CCR5-Antagonisten gab es zuletzt einige Rückschläge zu verkraften. Es ist wie so oft: Je genauer man eine Wirkstoffgruppe kennenlernt, umso mehr Fragen tun sich auf. Die wichtigsten sind derzeit:

Sind CCR5-Antagonisten hepatotoxisch? Im Oktober 2005 wurde die Entwicklung des CCR5-Antagonisten Aplaviroc gestoppt, nachdem einige Fälle schwerer Lebertoxizität offenkundig wurden (Steel 2005). Seitdem stehen alle CCR5-Antagonisten unter strenger Beobachtung. Von Vicriviroc wurde bislang nichts Negatives berichtet, für Maraviroc wurde von Pfizer Ende 2005 ein Fall von Leberversagen mit anschließender Lebertransplantation bekannt gegeben. Allerdings hatte die aus Thailand stammende Patientin zusätzlich das hepatotoxische Isozid erhalten, und das ganze klinische Management dieses Falles blieb fragwürdig. Vorläufiges Fazit: Derzeit gibt es keine Hinweise dafür, dass alle CCR5-Antagonisten ein hepatotoxisches Potential haben, aber Wachsamkeit ist geboten.

Für welche Patienten werden CCR5-Antagonisten geeignet sein? Zunächst einmal nur für solche mit R5-tropen Viren, also jenen Viren, die den CCR5-Korezeptor benutzen. Obwohl die bisherigen Studien demonstrierten, dass der Anteil X4-troper Viren insgesamt nur bei etwa 20 % liegt (Brumme 2005, Moyle 2005), scheint sich doch abzuzeichnen, dass gerade Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion und langer Vorbehandlung kaum profitieren werden. So hatten in ACTG 5211, einer Phase-IIb-Studie zu Vicriviroc an 368 vorbehandelten Patienten, nur 48 % R5-trope Viren. 48 % der Patienten hatten X4/R5-Mischpopulationen und 4 % rein X4-trope Viren (Wilkin 2006). Dies bedeutet, dass CCR5-Antagonisten eher früh im Krankheitsverlauf eingesetzt werden sollten. Als Salvage-Strategie sind sie bei vielen Patienten vermutlich ungeeignet. Ihre Rolle dürfte eher im "Ersatz" herkömmlicher antiretroviraler Substanzen liegen, wenn es zum Beispiel darum geht, die mitochondriale Toxizität zu reduzieren.

Schadet der zu erwartende X4-Shift? Es ist bekannt, das X4-Viren mit einem raschen CD4-Zell-Abfall und einer Krankheitsprogression assoziiert sind (Connor 1997, Scarkatti 1997). Unter CCR5-Antagonisten ist durch den Selektionsdruck ein Shift hin zu X4-Viren zu erwarten, und dieser wurde in einigen Studien auch bei einigen Patienten beobachtet. Zwar zeigten phylogenetische Untersuchungen, dass die X4-tropen Viren wahrscheinlich aus präexistenten Pools selektioniert werden und nicht durch einen Rezeptor-Switch neu entstehen (Westby 2006), doch bleiben die Konsequenzen einer solchen X4-Selektion für die Patienten bislang ungeklärt. Eine wichtige Studie wurde kürzlich veröffentlicht, in der Patienten mit X4/R5-Mischpopulationen Maraviroc erhielten. Nach 24 Wochen waren die CD4-Zellen gegenüber Plazebo sogar erhöht (Mayer 2006) - eine HIV-Progression unter CCR5-Antagonisten scheint derzeit zumindest mittelfristig eher unwahrscheinlich.

Welche anderen Konsequenzen hat die CCR5-Blockade? Patienten mit angeborenem Gendefekt für den CCR5-Rezeptor sind normalerweise gesund. Dennoch gibt es Befürchtungen, dass eine Blockade dieser Rezeptoren negative Folgen haben könnte. Überdies könnte das Andocken an den Rezeptor möglicherweise auch eine Autoimmunreaktion auslösen. Beide Probleme traten bislang im Affenmodell nicht auf (Peters 2005). In einer Analyse sämtlicher Phase-I-II-Studien unter Maraviroc wurden keine negativen Auswirkungen auf die Immunfunktion gefunden (Ayoub 2007). Etwas beunruhigend waren dagegen die Berichte von Tumorerkrankungen (vor allem maligne Lymphome) in einer Studie mit Vicriviroc (Gulick 2006). Bislang wurden diese Häufungen in anderen Studien nicht gesehen. Eine Erklärung gibt es bislang nicht, zumal HIV-Patienten mit einem angeborenen CCR5-Korezeptordefekt eher seltener Lymphome entwickeln (Rabkin 1999).

Muss bei allen Patienten vorher der Tropismus getestet werden? Ein wichtiges Problem ist die Testung auf den viralen Tropismus. Zwar scheint die Gabe eines CCR5-Antagonisten auch bei X4/R5-Mischpopulationen keine negativen Effekte zu haben (siehe oben), doch wird allein schon aus Kostengründen ein Test vor Therapie notwendig werden, um individuell zu klären, ob der Einsatz eines CCR5-Antagonisten überhaupt Sinn macht. Es gibt nur wenige Labore, die den Tropismus-Test durchführen können - er ist sehr kompliziert und benötigt lebende Zellen. Niemand weiß genau, wie valide diese Tests sind. Es wird daher versucht, den Tropismus von HIV genetisch zu determinieren und so einfachere, schnelle Testmethoden zu entwickeln. Die bisherige Forschung konzentriert sich auf die V3 Schleife des Hüllproteins gp120, da HIV mit dieser Region an den Korezeptor bindet (Jensen 2003, Briz 2006). Allerdings scheint der Tropismus nicht nur durch die Sequenz der V3 Schleife determiniert zu werden - Viren mit identischer V3-Schleife können sich im Tropismus unterscheiden (Huang 2006). Mit anderen Worten: Bis zu einem einfachen Tropismustest wird es noch dauern. Wer die Tropismus-Testung vor einer Therapie mit CCR5-Antagonisten bezahlen soll, ist natürlich auch noch nicht geklärt. Krankenkassen werden sich um die Erstattung der Kosten nicht gerade reißen, so dass sie vermutlich erst einmal an den Herstellerfirmen der CCR5-Antagonisten hängen bleibt.

Was ist über Resistenzen bekannt? Da die Korezeptor-Antagonisten alle ähnlich an den Rezeptor binden, besteht theoretisch die Gefahr einer klassen-übergreifenden Kreuzresistenz. Daten aus Studien am Menschen gibt es nicht. Wie groß dieses Problem ist, wird nach mehreren Laborstudien kontrovers diskutiert (Westby 2006, Mosley 2006). Möglicherweise gibt es sogar Synergismen zwischen den einzelnen Substanzen, wie eine Studie unlängst andeutete (Murga 2006). Eine Kombination von CCR5-Antagonisten erscheint zumindest theoretisch möglich. Die Mechanismen der Resistenzentwicklung sind unvollständig geklärt, zumal Resistenztestung noch problematisch ist (Pugach 2006). Es scheint aber so zu sein, dass eine Resistenz nicht unbedingt einen Tropismusshift von R5 zu X4 impliziert. Viren können also resistent gegen CCR5-Antagonisten sein, aber weiter R5-trop bleiben.

Einzelsubstanzen

Wie ist die antivirale Wirkung bei Non-R5-Viren? In einer doppelblind-randomisierten Phase-II-Pilotstudie an 113 vorbehandelten Patienten mit X4-tropen Viren war gegenüber Plazebo erwartungsgemäß kein signifikanter Unterschied in der Absenkung der Viruslast sichtbar, allerdings stiegen unter Maraviroc überraschenderweise die CD4-Zellen deutlich an (Mayer 2006).

In der 1026 Studie, in der therapienaive 917 Patienten zu einer Therapie aus AZT+3TC entweder Efavirenz, Maraviroc 300 mg zwei mal täglich oder Maraviroc 300 mg einmal täglich erhalten, wurde der Once-Daily-Arm Maraviroc Anfang 2006 vorzeitig gestoppt - er hatte im Vergleich zum Kontrollarm mit Efavirenz schlechter abgeschnitten. Der Maraviroc-Arm mit zweimal täglicher Einnahme läuft unverändert weiter, die Ergebnisse der Studie werden Mitte 2007 erwartet.

Auch erste Resistenzdaten sind inzwischen bekannt: So verursachen Mutationen an den Codons A316T und I323V in der V3-Schleife des Hüllproteins zusammen eine Resistenz gegen Maraviroc (Mosley 2006).

Bei der Dosierung sind Interaktionen zu beachten. Maraviroc selbst scheint zwar die Spiegel anderer Medikamente so gut wie nicht zu verändern, wird aber als CYP3A4-Substrat von Proteaseinhibitoren (Ausnahme: Tipranavir/r) und Efavirenz beeinflusst. Bei Gabe mit einem Proteaseinhibitor außer Tipranavir/r soll die Maraviroc-Dosis halbiert werden, und bei Gabe mit Efavirenz verdoppelt, wenn nicht zusätzlich ein PI gegeben wird (Abel 2005, Abel 2006).

Die Verträglichkeit war in allen obigen Studien bisher hervorragend und mit Plazebo vergleichbar. Die einzige spezifische Nebenwirkung ist offenbar eine orthostatische Hypotonie, die aber bei den üblichen Dosen selten ist.

Maraviroc ist damit eine interessante Substanz für Patienten mit resistenten R5-Viren, auch weil sie möglicherweise helfen kann, HAART-Toxizitäten einzusparen. Die Daten zu therapienaiven Patienten werden mit Spannung erwartet. Das Expanded-Access-Programm für mehr als 30 Länder läuft im Mai 2007 an, mit der Zulassung wird noch im Laufe des Jahres gerechnet.

Vicriviroc (SCH-D oder 417690) ist ein oral bioverfügbarer CCR5-Antagonist von Schering-Plough. Die Bindungsaffinität an den CCR5-Korezeptor ist größer als bei der Vorläufersubstanz SCH-C (Stritzki 2005). Vicriviroc befindet sich in Phase II-Studien. In Phase I-Studien zeigte sich in der höchsten Dosierung von 50 mg/Tag ein durchschnittlicher Abfall der Viruslast von immerhin 1,62 Logstufen (Schürmann 2004). Die Substanz wurde gut vertragen. Herzrhythmusstörungen (QT-Verlängerungen) wie unter SCH-C wurden nicht beobachtet (Sansone 2005).

Die Daten einer Phase-II-Studie an therapienaiven Patienten ließen Zweifel an der Langzeitwirksamkeit aufkommen (Greaves 2006). Vicriviroc war in verschiedenen Dosen gegen Efavirenz verglichen worden (alle 91 Patienten hatten AZT und 3TC zusätzlich bekommen), doch nach einer mittleren Beobachtungsdauer von 32 Wochen mußte die Studie vorzeitig beendet werden, weil Vicriviroc-Patienten deutlich häufiger ein Therapieversagen hatten (> 50 Kopien/ml bei 57 % unter 25 mg, 45 % unter 50 mg, 22 % unter 75 mg) als Efavirenz-Patienten (8 %). Die Beobachtung, dass die Versagerrate in der höchsten Dosis relativ niedrig war, lässt hoffen, dass bei Vicriviroc "nur" ein Dosisproblem vorliegt. Die ACTG 5211-Studie an therapieerfahrenen Patienten scheint diese Interpretation zu untermauern (Gulick 2006). Nach 24 Wochen war unter 5, 10 und 15 mg Vicriviroc - geboostert mit jeweils 100 mg Ritonavir - gegenüber Plazebo eine deutliche Viruslastsenkung von mindestens einer Logstufe zu beobachten. Klar scheint nach diesen Daten zu sein, dass Vicriviroc durch Ritonavir geboostert werden muss. Sorgen machte zudem der Umstand, dass 4 der 118 Patienten ein malignes Lymphom entwickelten - eine selbst in dieser fortgeschrittenen Patientengruppe ungewöhnlich hohe Zahl. Bislang sind wohl keine neuen Fälle aufgetreten, so dass Vicriviroc vorerst weiter entwickelt wird.

TAK-652 ist ein CCR5-Antagonist der japanischen Firma Takeda. Er hat eine gute orale Bioverfügbarkeit (Baba 2005). In vitro zeigen sich vor allem mit T-20 synergistische Effekte (Tremblay 2005). Labordaten zeigen außerdem, dass für eine komplette Resistenz gegenüber TAK-652 mehrere Mutationen in der V3-Region (und im env Gen) gleichzeitig vorhanden sein müssen. Der Tropismus scheint sich durch die Resistenzen nicht zu verändern (Baba 2006).

INCB9471 ist ein ebenfalls oral verfügbarer CCR5-Antagonist der Firma Incyte. Phase-1-Studien an gesunden Probanden wurden Mitte 2006 begonnen, Daten dazu liegen noch nicht vor, erste Studien an HIV-Patienten waren für Ende 2006 geplant.

Pro-140 ist ein monoklonaler Antikörper der Firma Progenics, der sich gegen humane CCR5-Rezeptoren richtet (Trkola 2001). Er ist also kein Chemokin-Derivat wie Maraviroc oder Vicriviroc, und mit diesen scheint sogar eine synergistische Wirkung zu bestehen (Murga 2006). Pro-140 muss infundiert werden. Im SCID-Maus-Modell führten einzelne Dosen zu einem deutlichen und dosisabhängigen Absinken der Viruslast ohne Hinweise für einen Rebound unter Therapie (Franti 2002). Die normale Funktion von CCR5-Rezeptoren soll nicht gestört werden, zumindest nicht in den Dosierungen, die für die Hemmung der Replikation von HIV erforderlich sind (Gardner 2003). Im Sommer 2005 wurden die ersten klinischen Daten veröffentlicht. 20 gesunde Probanden vertrugen intravenöse Einzelgaben gut, und es wurden dosisabhängige Konzentrationen gemessen (Olson 2005). Erstaunlich war die lange Wirkung - die CCR5-Rezeptoren waren teilweise mehr als 60 Tage besetzt. Trotz guter Verträglichkeit entschloss sich die Firma daher, die Probanden länger als geplant zu beobachten (Olson 2006). Im Dezember 2006 wurde eine Studie an 39 HIV-Patienten mit intravenösen Einzeldosen von 0,5, 2,0 oder 5,0 mg/kg abgeschlossen - die Ergebnisse sind in Kürze zu erwaren.

CCR5mAb004 der Firma Human Genome Sciences ist ebenfalls ein monoklonaler Antikörper, der sich derzeit in Phase I-Studien befindet. In vitro war die Resistenzbarriere sehr hoch (Giguel 2006).

AMD 11070 ist ein CXCR4-Antagonist von AnorMED. In zwei Pilotstudien (Moyle 2007, Saag 2007), wurde die Wirksamkeit bei HIV-infizierten Patienten mit dualtropen Viren bewiesen. Nach 10 Tagen Monotherapie sank die Viruslast bei 4/9 bzw. 3/6 Patienten um mindestens eine Logstufe. Allerdings scheint die Entwicklung von AMD 11070 nach jüngsten Berichten aufgrund Lebertoxizität vorläufig gestoppt worden zu sein. Die Bindung an den X4-Rezeptor ist etwas anders lokalisiert als die der Vorläufersubstanz AMD 3100, was hoffen lässt, dass es Spielraum in der Entwicklung neuer, potenterer und hoffentlich weniger toxischer CXCR4-Antagonisten gibt (Wong 2007) - mit AMD 11070 wurde wenigstens ein Anfang gemacht.

KRH-3955 und KRH-3140 sind zwei neue CXCR4-Anatagonisten, die sich zumindest im Mausmodell als wirksam erwiesen haben (Tanaka 2006).

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