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HAART 2007
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Immuntherapien - und ihr Wert für die Klinik

von Christian Hoffmann

Neben der "herkömmlichen" ART werden auch immunomodulatorische Therapiestrategien erprobt (Reviews: Mitsuyasu 2002, Sereti 2001). Den Beweis eines klinischen Benefits sind bislang jedoch alle Therapien schuldig geblieben. Einige Ansätze sollen dennoch im Folgenden kurz angerissen werden.

Interleukin-2 (IL-2, Aldesleukin, Proleukin®) ist ein Zytokin, das von aktivierten T-Zellen produziert wird und die Proliferation und Zytokinproduktion von T-, B- und NK-Zellen anregt (Review: Anaya 2005). Zugelassen ist es in Deutschland zur Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms. Schon Anfang der 90er Jahre wurde IL-2 intravenös bei HIV-Infizierten eingesetzt (Wood 1993), inzwischen wird es subkutan appliziert. Der wohl wichtigste Effekt sind CD4- und CD8-Zellanstiege (Kovacs 1996). Initial steigen meist Memory-Zellen, gefolgt von naiven T-Zellen (Chun 1999, Carcelain 2003). Der CD4-Nadir ist prädiktiv für den CD4-Zellanstieg (Markowitz 2003). Die unter IL-2 steigenden CD4-Zellen haben wahrscheinlich die gleiche Qualität wie "normale" CD4-Zellen (Valdez 2003). Wo die CD4-Zellanstiege herrühren, wird noch diskutiert. Einige Autoren vermuten eine periphere Expansion (Lu 2003) oder messen dagegen dem Thymus die entscheidende Bedeutung zu (Carcelain 2003). Neuere Studien legen nahe, dass der Effekt von IL-2 vor allem auf einem reduzierten T-Zell-Turnover bzw. Zelltod beruht (Kovacz 2005, Sereti 2005, Vento 2006).

Die Dauer einer Therapiepause kann nicht verlängert werden, wenn vorher IL-2 gegeben wird (Henry 2006). Unklar bleibt, ob die CD4-Zellanstiege unter IL-2 einen klinischen Benefit haben. Für diese Frage wurden zwei große, randomisierte und über Jahre angelegte Studien konzipiert, ESPRIT und SILCAAT. Angesichts der niedrigen Zahl klinischer Ereignisse werden aber auch diese Studien keine endgültigen Antworten geben.

ESPRIT (http://www.espritstudy.org) ist eine Studie, in der rund 4.000 Patienten, die mehr als 300 CD4-Zellen/µl haben, zusätzlich zu HAART entweder IL-2 oder Plazebo erhalten (Emery 2002). Nach drei Zyklen hatten im IL-2-Arm 64 % der Patienten einen CD4-Zellanstieg von mindestens 200/µl (Weiss 2003).

SILCAAT ist ähnlich, aber für Patienten mit 50-299 CD4-Zellen/µl vorgesehen. Die Patienten erhalten in 8-Wochen-Abständen 6 Zyklen IL-2 subkutan über 5 Tage. Nach Einschluss von 1.957 Patienten wurde die Studie 2002 gestoppt, weil sie der Herstellerfirma zu teuer wurde. Inzwischen läuft SILCAAT doch weiter. In ersten Analysen (Levy 2003) fand sich für 449 Patienten nach einem Jahr ein medianer CD4-Zellanstieg von 123/µl. Der Zugewinn war bei besseren CD4-Zellen zur Baseline höher. Es scheint sich abzuzeichnen, dass ein einmal zerstörtes Immunsystem selbst mit IL-2 nur schwer wieder auf die Beine kommt.

Fazit: Trotz SILCAAT und ESPRIT muss die Gabe von IL-2 derzeit skeptisch beurteilt werden. Aus unserer Sicht gibt es derzeit nur vereinzelt Patienten, die für einen therapeutischen Heilversuch mit IL-2 in Frage kommen. Dieses sind vor allem jene Patienten mit fehlendem immunologischen Ansprechen trotz guter Virussuppression, bei denen die CD4-Zellen auch nach längerer Zeit niedrig bleiben (Crespo 2006). Ob man bei diesen Patienten, die nur selten an AIDS erkranken, nicht einfach nur Laborkosmetik betreibt, ist unklar.

Interleukin-12 stimuliert T-Lymphozyten und NK-Zellen, und die Substanz scheint in der Lage zu sein, eine Th1-vermittelte Immunantwort zu generieren. In einer randomisierten Phase-I-Studie mit 100 ng/kg 2 x/Woche wurde die Substanz zwar gut vertragen, sie hatte jedoch keinen Effekt auf Lymphozyten-subpopulationen, antigenspezifische Immunantwort oder Viruslast (Jacobson 2002). Eine Weiterentwicklung ist fraglich, dies gilt auch für Interleukin-10 (Angel 2000) oder Interleukin-15 (Ahmad 2005). Im HAART-Zeitalter liegt die Messlatte für experimentelle Therapien immer höher.

Interleukin-7 scheint vielversprechender zu sein. Dieses Zytokin spielt eine fundamentale Rolle in der T-Zell-Homöostase und beeinflusst u.a. die Bildung und Reifung von CD4-Zellen. In zwei Pilotstudien erhielten 6 bzw. 16 HIV-Patienten verschiedene Dosen subkutan injiziert (Levy 2007, Sereti 2007). In beiden Studien wurden gute CD4-Zellanstiege beobachtet bei gleichzeitig guter Verträglichkeit, die Interleukin-2 typischen Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet. Wenn sich diese Ergebnisse in größeren Studien bestätigen, könnte Interleukin-7 durchaus eine Option für jene Patienten werden, deren Immunrekonstitution trotz guter Virussuppression unter HAART mangelhaft bleibt - man darf gespannt sein, wie es mit Interleukin-7 weiter geht.

Andere Immuntherapien als Interleukine (alphabetisch geordnet)

Der Prototyp einer therapeutischen Impfung erlitt schon vor Jahren Schiffbruch - Remune®, ein von dem Team um den verstorbenen Jonas Salk entwickelter Impfstoff, der aus einem seiner Hüllproteine (gp120) beraubten Virus besteht und tatsächlich eine HIV-Immunantwort induzieren kann, scheint keine klinischen Vorteile zu bringen. Eine Studie wurde im Mai 1999 vorzeitig abgebrochen. Mehr als 2.500 Patienten hatten im Mittel 89 Wochen an dieser weltweiten Studie teilgenommen, die die zusätzliche Gabe von Remune® zu HAART untersuchte. Neben fehlendem klinischen Benefit waren noch nicht einmal Vorteile hinsichtlich CD4-Zellen oder Viruslast nachweisbar (Kahn 2000).

Cyclosporin A (Sandimmun®) - je weniger das Immunsystem aktiviert ist, desto weniger Substrat bzw. Replikationsmöglichkeiten gibt es für HIV - ein verlockender theoretischer Ansatz. Cyclosporin, das sonst zur Prophylaxe von Organtransplantat-Abstoßungem eingesetzt wird, könnte solch ein Inaktivator des Immunsystems sein (Rizzardi 2002). In klinischen Studien enttäuschte Cyclosporin A allerdings: es hat weder Einfluss auf CD4/CD8-Zellzahlen noch auf die Expression von Aktivierungsmarkern (Calabrese 2002, Lederman 2006). Cyclosporin A hat daher für chronisch infizierte HIV-Patienten wohl keine Zukunft. Ob es in der akuten HIV-Infektion einen Sinn hat, muss noch geklärt werden.

G-CSF, GM-CSF sind bei HIV-Patienten aus verschiedenen Gründen eingesetzt worden. Das Zytokin G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) gibt es als Filgastrim (Neupogen®), Pegfilgastrim (Neulasta®) und Lenograstim (Granocyte®). GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) gibt es als Sargramostim (Prokine®) oder als Molgramostim (Leucomax®). G-CSF hat bei HIV-Patienten eine Zulassung bei andauernden Neutropenien bei fortgeschrittener HIV-Infektion zur Verminderung des Risikos bakterieller Infektionen. Insbesondere bei Chemotherapie oder myelosuppressiven Medikamenten wie Ganciclovir oder AZT kann die Gabe sinnvoll sein. Bei neutropenen HIV-Patienten werden bakterielle Infektionen signifikant reduziert. In einer randomisierten Studie an 258 HIV-neutropenen Patienten mit CD4-Zellen unter 200/μl lag die Rate schwerer Neutropenien nach 24 Wochen bei 2 % versus 22 % in der Kontrollgruppe (Kuritzkes 1998). Die Inzidenz bakterieller Infektionen sank um 31 %, die Zahl der Krankenhaustage durch bakterielle Infektionen um 45 %. Ein Effekt auf die HIV-Viruslast war nicht erkennbar. Sogar ein Überlebensvorteil durch G-CSF wurde bei Patienten mit CMV-Retinitis gezeigt (Davidson 2002).

GM-CSF erreichte in drei doppelblind-randomisierten Studien einen leichten Abfall der HIV-Viruslast (Angel 2000, Skowron 1999, Brites 2000), in einer Studie an Patienten mit unkontrollierter Infektion kam es allerdings zu einem leichten Anstieg (Jacobson 2003). Während längerer Therapiepausen scheint durch GM-CSF ein übermäßiger CD4-Zellabfall verhindert werden zu können (Fagard 2003). Derartige Ansätze können angesichts der Kosten und Nebenwirkungen außerhalb klinischer Studien nicht empfohlen werden.

Hydroxyurea (HU, Litalir®) ist ein altes Chemotherapeutikum, das noch heute bei chronischen myeloproliferativen Erkrankungen eingesetzt wird. Es hemmt die DNA-Synthese über die Ribonukleotid-Reduktase und führt zu einem intrazellulären Mangel an Deoxynukleosid-Triphosphaten.

Schon 1994 wurden synergistische Effekte mit DDI auf die HIV-Replikation gezeigt (Lori 1994). 1998 sorgte dann eine plazebokontrollierte Schweizer Studie an 144 Patienten für Aufsehen: Nach 12 Wochen hatten unter HU 54 % versus 28 % im Plazeboarm eine Viruslast unter 200 Kopien/ml erreicht (Rutschmann 1998). Richtig in Mode kam HU schließlich mit dem Fall des "Berlin-Patienten" - jenem Patienten, der in der akuten Infektion neben Indinavir+DDI auch HU einnahm und später auch ohne HAART keine messbare Plasmavirämie hatte (Lisziewicz 1999). Lag es am Hydroxyurea? Kleinere Studien schienen das zu bestätigen (Hellinger 2000, Lori 1999, Rodriguez 2000), und viele Ärzte fingen an, HU zu verschreiben, sogar Kindern. Manch einer träumte von einer billigen Option mit DDI für Afrika.

Die Hoffnungen schwanden schnell. Vor allem die Kombination mit DDI+D4T erwies sich als problematisch - die Polyneuropathie-Rate stieg auf fast 30/100 Patientenjahre (Moore 2000). In ACTG 5025, in der HU als "Stabilisator" einer virologisch suffizienten Therapie getestet wurde, ereigneten sich drei Todesfälle durch Pankreatitiden (Havlir 2001). Das Pankreatitis-Risiko für DDI scheint sich durch HU zu vervierfachen (Moore 2001). Mindestens drei kontrollierte Studien zeigten außer Toxizität keinerlei positiven Effekt (Blanckenberg 2004, Stebbing 2004, Swindells 2005). Auch in der randomisierten Studie zur Primärinfektion blieb es ohne Wirkung - der Berlin-Patient ließ sich nicht "reproduzieren" (Zala 2002).

Außerhalb von Studien hat HU nichts mehr in der HIV-Therapie zu suchen, auch wenn nach neueren Daten niedrige Dosen besser sein sollen (Lori 2005). Und: es muss eine relevante Fragestellung vorliegen. Momentan ist keine zu erkennen.

Interferone haben einen antiretroviralen Effekt (Mildvan 1996), er liegt unter 3 Mio. IE täglich bei 0,5-1 Logstufen (Haas 2000, Hatzakis 2001). Weil Interferone subkutan gespritzt werden müssen und nicht unerhebliche Nebenwirkungen haben, sind sie in der HIV-Therapie zuletzt nicht weiter verfolgt worden. Ob die Pegylierung der Interferone daran etwas ändern wird, scheint fraglich.

Kortikosteroide wurden und werden immer wieder diskutiert. Kontrollierten Studien hielt diese Therapie bislang nicht stand. In einer plazebokontrollierten Studie mit 0,5 mg Prednison/kg über 8 Wochen zeigten sich keine Effekte hinsichtlich CD4-Zellen oder Viruslast (McComsey 2001). In ACTG 349 erhielten 24 Patienten in einem doppelblind randomisierten Design 40 mg Prednison pro Tag oder nicht (Wallis 2003). Nach 8 Wochen wurde ein Trend zugunsten höherer CD4-Zellen im Prednison-Arm beobachtet (> 40 %, p=0,08), doch kein Effekt hinsichtlich Aktivierungsmarker oder Apoptose. Zwei Patienten unter Prednison entwickelten eine Hüftkopfnekrose. Spätestens nach dieser Studie sollte man sich den Einsatz von Steroiden aus "immunologischen" Gründen gut überlegen. Dennoch ist eine große randomisierte Studie in Deutschland geplant.

Murabutide ist ein synthetisches Muramyldipeptid mit einer Vielzahl von Effekten auf das Immunsystem. So kann es die unspezifische Resistenz gegenüber Infektionen erhöhen, antiinflammatorische Zytokine und Wachstumsfaktoren induzieren und die antiviralen Effekte von Zytokinen wie IL-2 oder Interferon verstärken. Bei HIV-Patienten ist es vor allem in Frankreich als Immunmodulator eingesetzt worden, allerdings mit allenfalls mäßigem Effekt (Bahr 2003).

Mycophenol (Cellcept®) ist ein Hemmer der Inosinmonophosphat (IMP)-Dehydrogenase und wird sonst zur Prophylaxe von akuten Transplantatabstoßungen sowie bei Autoimmunerkrankungen eingesetzt. Durch die Hemmung der Lymphozyten-Proliferation sollen Zielzellen reduziert und so die HIV-Replikation gehemmt werden. Erste Berichte scheinen einen Effekt auf die Viruslast zumindest in einigen Patienten zu belegen (Margolis 2002, Press 2002). Ob dies randomisierten Studien standhalten wird, erscheint nach deren vorläufigen Daten jedoch fraglich (Sankatsing 2004, Margolis 2006).

THC, Cannabinoide haben keinen Effekt. Eine prospektiv-randomisierte Studie, in der die Patienten zu einer HAART entweder Marihuana rauchten, THC-Tabletten (Dronabinol, Marinol) oder Plazebo erhielten, ergab nach drei Wochen keine Effekte auf Lymphozytensubpopulationen und -funktion (Bredt 2002) - schaden tat THC, das über das Cytochrom p450-System abgebaut wird, allerdings auch nicht, was Viruslast und Plasmaspiegel anging (Abrams 2003).

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