Die Integrase ist neben der Reversen Transkriptase und der Protease eines der drei Schlüsselenzyme im HIV-1-Replikationszyklus. Dieses aus 288 Aminosäuren bestehende und vom HIV-pol-Gen kodierte Enzym ist bei der Integration viraler DNA in die Wirts-DNA im Zellkern involviert und für die Vermehrung von HIV essentiell (Nair 2002). Dieser Umstand macht es zu einem interessanten Ansatzpunkt antiviraler Medikamente. Ein weiterer, zumindest theoretischer Vorteil: in menschlichen Zellen gibt es wahrscheinlich keine Integrase.

Die Integration viraler DNA verläuft über mindestens vier Schritte, die theoretisch alle durch verschiedene Integrasehemmer inhibiert werden können und hier nur grob vereinfacht dargestellt werden. Analog zu den Entry-Inhibitoren wird man in der Zukunft aber möglicherweise unterschiedliche Wirkstoffgruppen unterscheiden (Reviews: Pommier 2005, Lataillade 2006).

Die Schritte sind wie folgt:

1. Bindung des Integrase-Enzyms im Zytoplasma an die virale DNA: Dadurch entsteht ein relativ stabiler sogenannter Präintegrationskomplex → Pyranodipyrimidine können als Integrase-DNA-Bindungshemmer diesen Schritt unterbinden.
2. 3’-Prozessierung: In einem ersten katalytischen Schritt schneidet die Integrase ein Dinukleotid an beiden Enden der viralen DNA heraus und produziert nun neue 3’-Hydroxylenden innerhalb des Präintegrationskomplexes → sogenannte Prozessierungsinhibitoren sind Styrylquinolone oder Diketosäuren.
3. Strangtransfer: Nach dem der so veränderte Präintegrationskomplex durch Kernporen in den Zellkern eingeschleust wurde, bindet die Integrase an die Wirts-DNA. Dabei vermittelt sie das Andocken und die irreversible Bindung der Hydroxylenden der viralen DNA an die Phosphodiesterbrücken der Wirts-DNA → dieser Schritt wird durch die beiden momentan am weitesten entwickelten Integrasehemmer Raltegravir und Elvitegravir, so genannte Strangtransfer-Inhibitoren (STIs), gehemmt.
4. Lückenreparatur: Die Kombination aus viraler DNA und Wirtszell-DNA ist ein intermediäres Produkt mit Lücken, welche durch wirtszelleigene Reparaturenzyme repariert werden. Hierfür ist möglicherweise keine Integrase mehr notwendig → die Reparatur kann aber durch zum Beispiel Methylxanthine gehemmt werden.

Wie bei allen neuen Wirkstoffklassen sind auch bei den Integrase-Inhibitoren derzeit noch viele Fragen offen. Zwar ist die Verträglichkeit über einige Wochen gut zu sein, über Langzeittoxizitäten ist jedoch nichts bekannt. Das gilt auch für die Resistenzentwicklung, eine klassenübergreifende Kreuzresistenz durch einzelne Resistenzmutationen scheint nach ersten Labordaten möglich. Im Folgenden soll kurz auf einige Substanzen näher eingegangen werden.

Raltegravir (MK-0518) ist ein Integrasehemmer (genauer: Strangtransfer-Inhibitor, STI) der Firma MSD und momentan die wohl spannendste neue Substanz in der HIV-Therapie überhaupt. Raltegravir ist ein Naphtyridincarboxamid mit einer breiten Wirkung gegen R5- und X4-trope Viren. Sogar HIV-2 wird supprimiert. Unter Monotherapie sank die Viruslast nach 10 Tagen um 1,7-2,2 Logstufen (Markowitz 2006). Die Daten einer Phase-II-Studie sind noch beeindruckender (Grinsztejn 2006): 116 Patienten mit langer Vortherapie (im Median 10 Jahre, ca. 30 % waren ohne eine andere aktive Substanz im Resistenztest) erhielten zweimal täglich 200-600 mg Raltegravir oder Plazebo. Nach 8 Wochen hatten 63-67 % gegenüber 8 % im Plazeboarm eine Viruslast unter 50 Kopien/ml - für derart intensiv vortherapierte Patienten ein außergewöhnliches Ergebnis. Bestätigt wurde es durch BENCHMRK-1 und -2, zwei große Phase III-Studien, in denen 699 Patienten mit Dreiklassen-Resistenz entweder 2 x 400 mg Raltegravir täglich oder Plazebo zu einer optimierten Therapie erhielten (Cooper 2007, Steigbigl 2007). Nach 16 Wochen hatten 79 % (versus 43 %) eine Viruslast unter 400 Kopien/ml erreicht. Selbst unter jenen Patienten, in denen nach dem genotypischem Resistenztest zu Beginn keine einzige aktive Substanz mehr benutzt werden konnte, lag die Rate bei epochalen 57 % (versus 10 %). Die Verträglichkeit war in diesen Studien zudem sehr gut und mit dem Plazeboarm vergleichbar. Ebenfalls ermutigend waren die Resultate einer doppelblind randomisierten Phase-II-Studie an 197 therapienaiven Patienten. Diese erhielten bei einem Backbone aus TDF+FTC entweder Efavirenz oder verschiedene Dosen Raltegravir (Markowitz 2006). Der Anteil der Patienten unter 50 Kopien/ml stieg in den Raltegravir-Armen schneller als unter Efavirenz und war nach 24 Wochen in allen Armen mindestens genauso hoch. Die Verträglichkeit von Raltegravir war auch hier sehr gut, ZNS-Störungen oder Dyslipidämien wurden weniger beobachtet als unter Efavirenz (Teppler 2006).

Die Daten zur Resistenzentwicklung sind noch limitiert, es scheint aber wenigstens zwei genetische Resistenzpfade zu geben, entweder über die Mutation N155H oder über Q148K/R/H, die im katalytischen Kern der Integrase lokalisiert sind (Cooper 2007). Die Plasmaspiegel werden durch Atazanavir deutlich erhöht (Mistry 2006), dagegen durch Tipranavir reduziert - eine Kombination scheint ungünstig. Sehnlichst erwartet wird das Expanded Access-Programm, das für Anfang 2007 angekündigt ist. Für viele Patienten mit multiresistenten Viren ist Raltegravir eine Hoffnung, die HIV-Infektion wieder kontrollieren zu können.

Elvitegravir (GS-9137, früher JTK-303) ist ein Integrasehemmer von Gilead, der biochemisch den Chinolon-Antibiotika ähnelt (Sato 2006). Wie Raltegravir hemmt auch Elvitegravir den Strangtransfer. Einzeldosen waren oral bioverfügbar, sicher und gut verträglich (Kawaguchi 2006), und in vitro besteht ein Synergismus mit anderen Medikamenten (Matsuzaki 2006). In einer Studie an 40 HIV-Patienten (therapienaiv und vorbehandelt) sank die Viruslast nach 10 Tagen Monotherapie um etwa 2 Logstufen (DeJesus 2006). Wesentlicher Nachteil scheint zu sein, dass Elvitegravir mit 100 mg Ritonavir geboostert werden muss (Kearney 2006), doch ist dafür dann wohl die tägliche Einmalgabe möglich. Die vorläufigen Daten einer Phase-II-Studie, in der 278 Patienten entweder drei geboosterte Dosen (20, 50 und 125 mg) Elvitegravir oder einen neuen geboosterten PI erhielten, zeigten ein gutes Ansprechen (Zolopa 2007). Zwar musste der 20 mg-Arm wegen hoher Versagensrate abgebrochen werden, dafür erreichten in den höher dosierten Armen mehr Patienten nach 16 Wochen eine Viruslast unter 50 Kopien/ml (ca. 40 versus 30 %). Vor vorschnellen Vergleichen mit den Raltegravir-Daten sei gewarnt, da diese Studie anders konzipiert war - es wurde gegen einen aktiven PI und nicht gegen Plazebo verglichen. Die Verträglichkeit war wie bei Raltegravir sehr gut.

Auch bei Elvitegravir lassen sich durch in-vitro Passagen Resistenzmutationen selektionieren, und es scheint ebenfalls mindestens zwei Resistenzpfade über T66I oder E92Q zu geben (Jones 2007). Vor allem E92Q scheint für eine hohe Resistenz (36-fach) zu sorgen. Teilweise überlappen sich die Resistenzen von Elvitegravir und Raltegravir, klassenübergreifende Kreuzresistenzen könnten also möglich sein (Kodama 2006, Jones 2007). Klinische Daten werden diese Befürchtungen hoffentlich widerlegen.

GSK-364735 ist ein Integrasehemmer von GSK, der zusammen mit der Firma Shionogi entwickelt wird. Nach dem Ende Brecanavirs ist die GSK-Pipeline relativ leer geworden, so dass man sich vermutlich verstärkt dieser Substanz widmen wird. In einer Phase-I-Studie an 79 gesunden Probanden wurden zwischen 50 und 400 mg täglich gut vertragen (Reddy 2007), Phase-II-Studien sind im Gange.

1. Cooper D, Gatell J, Rockstroh J, et al. Results of BENCHMRK-1, a phase III study evaluating the efficacy and safety of MK-0518, a novel HIV-1 integrase inhibitor, in patients with triple-class resistant virus. Abstract 105aLB, 14th CROI 2007, Los Angeles. Abstract: http://www.retroconference.org/2007/A bstracts/30687.htm
2. DeJesus E, Berger D, Markowitz M, et al. Antiviral activity, pharmacokinetics, and dose response of the HIV-1 integrase inhibitor GS-9137 (JTK-303) in treatment-naive and treatment-experienced patients. J AIDS 2006, 43:1-5. http://amedeo.com/lit.php?id=16936557
3. Grinsztejn B, Nguyen BY, Katlama C, et al. Potent antiretroviral effect of MK-0518, a novel HIV-1 integrase inhibitor, in patients with triple-class resistant virus. Abstract 159LB, 13th CROI 2006, Denver.
4. Hazuda DJ, Felock P, Witmer M, et al. Inhibitors of strand transfer that prevent integration and inhibit HIV-1 replication in cells. Science 2000, 287:646-50. http://amedeo.com/lit.php?id=10649997
5. Jones G, Ledford RM, yu F, et al. In vitro resistance profile of HIV-1 mutants selected by the HIV-1 integrase inhibitor, GS-9137 (JTK-303). Abstract 627, 14th CROI 2007, Los Angeles. Abstract: http://www.retroconference.org/2007/A bstracts/29251.htm
6. Kawaguchi I, Ishikawa T, Ishibashi M, Irie S, Kakee A. Safety and pharmacokinetics of single oral dose of JTK-303/GS 9137, a novel HIV integrase inhibitor, in HIV healthy volunteers. Abstract 580, 13th CROI 2006, Denver.
7. Kearney B, Mathias A, Zhong L, et al. Pharmacokinetics/pharmacodynamics of GS-9137 an HIV integrase inhibitor in treatment-naive and experienced patients. Abstract 73, 7th Int Workshop Clin Pharm HIV Therapy 2006, Lisbon, Portugal.
8. Kodama E, Shimura K, Sakagami Y, et al. In vitro antiviral activity and resistance profile of a novel HIV integrase inhibitor JTK-303/GS-9137. Abstract H-254, 46th ICAAC 2006, San Francisco.
9. Lataillade M, Kozal MJ. The hunt for HIV-1 integrase inhibitors. AIDS Patient Care STDS 2006, 20:489-501. http://amedeo.com/lit.php?id=16839248
10. Markowitz M, Morales-Ramirez JO, Nguyen BY, et al. Antiretroviral activity, pharmacokinetics, and tolerability of MK-0518, a novel inhibitor of HIV-1 integrase, dosed as monotherapy for 10 days in treatment-naive HIV-1-infected individuals. J AIDS 2006, 43:509-515. http://amedeo.com/lit.php?id=17133211
11. Markowitz M, Nguyen B-Y, Gotuzzo F, et al. Potent antiretroviral effect of MK-0518, a novel HIV-1 integrase inhibitor, as part of combination ART in treatment-naive HIV-1 infected patients. Abstract THLB0214, XVI IAC 2006, Toronto.
12. Matsuzaki Y, Watanabe W, Yamataka K, et al. JTK-303/GS 9137, a novel small-molecule inhibitor of HIV-1 integrase: anti-HIV activity profile and pharmacokinetics in animals. Abstract 508, 13th CROI 2006, Denver.
13. Mistry C, Wenning A, Merschman S, et al. Atazanavir and ritonavir increase plasma levels of MK-0518. Abstract P291, 8th ICDTHI 2006, Glasgow.
14. Nair V. HIV integrase as a target for antiviral chemotherapy. Rev Med Virol 2002, 12:179-93. http://amedeo.com/lit.php?id=11987143
15. Pommier Y, Johnson AA, Marchand C. Integrase inhibitors to treat HIV/AIDS. Nat Rev Drug Discov 2005, 4:236-48. http://amedeo.com/lit.php?id=15729361
16. Reddy S, Min S, Borland J, et al. A double-blind, parallel, randomized, placebo-controlled, single and repeat dose-escalation study to investigate the safety, tolerability, and pharmacokinetics of the HIV integrase inhibitor GSK364735 in healthy subjects. Abstract 562, 14th CROI 2007, Los Angeles. Abstract: http://www.retroconference.org/2007/A bstracts/28885.htm
17. Sato M, Motomura T, Aramaki H, et al. Novel HIV-1 integrase inhibitors derived from quinolone antibiotics. J Med Chem 2006, 49:1506-8. http://amedeo.com/lit.php?id=16509568
18. Steigbigel R, Kumar R, Eron J, et al. Results of BENCHMRK-2, a phase III study evaluating the efficacy and safety of MK-0518, a novel HIV-1 integrase inhibitor, in patients with triple-class resistant virus. Abstract 105bLB, 14th CROI 2007, Los Angeles. Abstract: http://www.retroconference.org/2007/A bstracts/30688.htm
19. Teppler H, Azrolan N, Chen J, et al. Differential effect of MK-0518 and efavirenz on serum lipids and lipoproteins in antiretroviral therapy (ART)-naive patients. Abstract H-256a. 46th ICAAC 2006, San Francisco.
20. Zolopa A, Mullen M, Berger D, et al. The HIV integrase inhibitor GS9137 demonstrates potent ARV activity in treatment-experienced patients. Abstract 143 LB, 14th CROI 2007, Los Angeles. Abstract: http://www.retroconference.org/2007/A bstracts/30571.htm