Obwohl mit T-20 der erste Entry-Inhibitor ein Fusions-Inhibitor (FI) war, ist auf diesem Gebiet derzeit noch wenig Neues in Sicht. Die meist notwendigen subkutanen Injektionen schrecken Patienten und Behandler ab - in der HAART-Ära sind die Ansprüche gestiegen. Ob die "small molecule"-FIs, eine neue Gruppe oral verfügbarer FIs, wirksam sind, muss sich erst zeigen (Jiang 2004+2005).

T-649 ist ein T-1249-Analogon, das wie T-20 an die HR2-Region von gp41 bindet. Allerdings überlappt sich die Bindungsstelle nur teilweise mit der von T-20 (Derdeyn 2001). Auch für T-649 wurden Resistenzmechanismen entdeckt (Heil 2002), und nach dem Ende von T-1249 ist es fraglich, ob es mit T-649 weiter geht.

FP-21399 wird von Lexigen (früher: Fuji ImmunoPharmaceutical) entwickelt. Bei einer einmaligen Dosis wurde es gut vertragen, die häufigsten Nebenwirkungen waren Hautverfärbungen. Die ersten Daten überzeugten nicht - nur bei 2 von 13 HIV-Patienten sank die Viruslast um mindestens eine Logstufe nach 4 Wochen (Dezube 2000). Seitdem wurde es ruhig - Entwicklung sehr fraglich.

TRI-999 und TRI-1144 sind zwei neue Zweit-Generations-FIs, die von Trimeris in Zusammenarbeit mit Roche entwickelt werden (Delmedico 2006). Potenz und Pharmakokinetik dieser Peptide sollen gegenüber T-20 nach Untersuchungen an Affen deutlich verbessert sein. Zwar ist die Gabe via Injektionen weiterhin notwendig, möglicherweise aber nur einmal pro Woche. Daten zu Untersuchungen am Menschen liegen bislang nicht vor, es soll wohl mit TRI-1144 weiter gehen.

Sifuvirtide ist ein neuer FI, der in China entwickelt wird. In Affen zeigte sich eine längere Halbwertszeit gegenüber T-20, allerdings ist die orale Gabe ebenfalls nicht möglich (Dai 2005). Angeblich laufen Phase-1-Studien am Menschen.

Aus den Augen, aus dem Sinn: Gestoppte Entry-Inhibitoren

• AMD 3100 (CXCR4A), AnorMed, Kardiotoxizität
• SCH-C/Ancriviroc (CCR5A), Schering-Plough, Herzrhythmusstörungen
• TAK-779, TAK-220 (CCR5A), Takeda, ersetzt durch TAK-652
• Aplaviroc/GW873140/AK602 (CCR5A), GSK, Hepatotoxizität
• BMS-806 (Attachment-Inhibitor), schlechte Pharmakokinetik
• Pro-542 (Attachment-Inhibitor), Progenics, konzentriert sich auf Pro-140
• T-1249 (Fusioninhibitor), Roche/Trimeris, mangelnde Erfolgsaussicht

1. Dai SJ, Dou GF, Qiang XH, et al. Pharmacokinetics of sifuvirtide, a novel anti-HIV-1 peptide, in monkeys and its inhibitory concentration in vitro. Acta Pharmacol Sin 2005, 26:1274-80. http://amedeo.com/lit.php?id=16174446
2. Delmedico M, Bray B, Cammack N, et al. Next generation HIV peptide fusion inhibitor candidates achieve potent, durable suppression of virus replication in vitro and improved pharmacokinetic properties. Abstract 48, 13th CROI 2006, Denver.
3. Derdeyn C, Decker J, Sfakiands J, et al. Sensitivity of HIV-1 to fusion inhibitors is modulated by coreceptor specificity and involves distinct regions of gp41. Abstract 75, 1st IAS 2001, Buenos Aires, Argentina.
4. Dezube BJ, Dahl TA, Wong TK, et al. A fusion inhibitor (FP-21399) for the treatment of HIV infection: a phase I study. J Infect Dis 2000, 182: 607-10. http://amedeo.com/lit.php?id=10915097
5. Heil M, Decker J, Sfakianos J, et al. Analysis of patient-derived HIV-1 isolates suggests a novel mechanism for decreased sensitivity to inhibition by T-20 and T-649. Abstract 392, 9th CROI 2002, Seattle.
6. Jiang S, Lu H, Liu S, Zhao Q, He Y, Debnath AK. N-substituted pyrrole derivatives as novel human immunodeficiency virus type 1 entry inhibitors that interfere with the gp41 six-helix bundle formation and block virus fusion. Antimicrob Agents Chemother 2004, 48:4349-59. http://amedeo.com/lit.php?id=15504864
7. Jiang S, Lu H, Liu S, et al. Small molecule HIV entry inhibitors targeting gp41. Abstract TuOa0201. 3rd IAS 2005, Rio de Janeiro.