T-20 (Enfuvirtide, Fuzeon^®) ist unter den FIs der Prototyp. Seit Mai 2003 ist es in Europa bei antiretroviral vorbehandelten Erwachsenen und Kindern ab 6 Jahre zugelassen. Es ist zu wünschen, dass die Patienten weiter in Studien behandelt werden, damit die klinischen Erfahrungen zu dieser noch jungen Substanz zusammengetragen werden. Als relativ großes Peptid (36 Aminosäuren) muss es subkutan injiziert werden (Review: Oldfield 2005). T-20 bindet an eine Intermediärstruktur des HIV-Proteins gp41, die bei der Fusion von HIV mit der Zielzelle entsteht. In frühen Studien zur intravenösen Monotherapie fiel die Viruslast dosisabhängig um 1,6 bis 2 Logstufen (Kilby 1998+2002). In ersten Studien zur subkutanen Gabe zeigte sich ein Effekt bis zu 48 Wochen; es wurde jedoch offensichtlich, dass vor allem jene Patienten profitierten, bei denen zusätzlich noch neue antiretrovirale Substanzen eingeführt wurden (Lalezari 2000+2002).

Zwei Phase III-Studien sorgten für die Zulassung von T-20. In TORO 1 ("T-20 vs. Optimized Regimen Only") wurden 491 intensiv vorbehandelte Patienten aus Nord- und Südamerika mit meist multiresistenten Viren aufgenommen, in TORO 2 waren es 504 Patienten aus Europa und Australien. Die Patienten erhielten jeweils zu einer optimierten HAART entweder täglich 2 x 90 mg T-20 subkutan oder nicht (Lalezari 2003, Lazzarin 2003). In TORO-1 sank die Viruslast durch T-20 nach 48 Wochen im Mittel um 0,94 Logstufen, in TORO 2 waren es 0,78 Logstufen (Nelson 2005). Einen deutlichen Benefit zeigte T-20 in Kombination mit neuen PIs wie Tipranavir und Darunavir. In den RESIST- und POWER-Studien wurden die Ansprechraten dieser Substanzen durch T-20 erheblich verbessert (Youle 2006). In den MOTIVATE-Studien mit dem CCR5-Antagonisten Maraviroc war dies allerdings nicht der Fall (Nelson 2007, Lalezari 2007).

Der Erfolg einer T-20-Therapie sollte früh kontrolliert werden. Patienten, bei denen nach 8-12 Wochen nicht wenigstens ein Abfall von einer Logstufe zu beobachten ist, profitieren nicht von T-20 (Raffi 2006). Sie können sich die notwendigen zwei Injektionen pro Tag sparen. Die doppelte Dosis nur einmal am Tag zu injizieren, ist übrigens nicht zu empfehlen: Zwar haben 1 x 180 mg die gleiche Bioäquivalenz (gemessen an der AUC) wie die Standarddosis von 2 x 90 mg, doch gab es kürzlich in einer Studie doch einen Trend zuungunsten des 180 mg-Armes hinsichtlich der Viruslast-Absenkung, der eindeutig mit niedrigeren Talspiegeln assoziiert war (Thompson 2006).

Unerwartet war in den TORO-Studien unter T-20 die Häufung von Lymphadenopathien und bakteriellen Pneumonien (6,7 vs. 0,6/100 Patientenjahre) (Trottier 2005). Auch gab es mehr Septikämien, wenngleich der Unterschied auch nicht signifikant war. Die Ursache für die vermehrte Rate von Infektionen ist bislang unklar, vermutet wird eine Bindung von T-20 an Granulozyten. Wesentliche Nebenwirkungen bleiben die fast obligaten (98 % in TORO-1/2) und zum Teil erheblichen lokalen Hautreaktionen an den Einstichstellen. Sie können sehr schmerzhaft sein und führen mitunter zum Abbruch der Therapie, in den TORO-Studien in 4,4 % der Fälle. Im klinischen Alltag wird die Therapie nach unseren Erfahrungen wegen der Hautprobleme über kurz oder lang sehr viel häufiger abgebrochen. Viele Patienten weigern sich nach einer gewissen Zeit, mit T-20 fortzufahren oder eine unterbrochene Behandlung wieder zu beginnen. Zu den Möglichkeiten, etwas gegen die Lokalreaktionen zu tun, siehe Kapitel Nebenwirkungen. Möglicherweise wird sie auch durch ein Bioinjektionssystem reduziert, bei dem T-20 in die Haut gepresst wird (Harris 2006).

Resistenzen unter T-20 treten relativ schnell auf, scheinen aber die virale Fitness zu reduzieren (Lu 2002, Menzo 2004). Entgegen früherer Vermutungen spielt weniger der Rezeptor-Tropismus des Virus eine Rolle. Vielmehr scheinen Veränderungen einer kurzen Sequenz im gp41-Gen eine reduzierte Empfindlichkeit zu induzieren. Es reichen offenbar bereits Punktmutationen (Mink 2005, Melby 2006). Gegen herkömmliche HAART (NRTIs, NNRTIs, PIs) resistente Viren sind hingegen empfindlich (Greenberg 2003). Da T-20 ein relativ großes Peptid ist, werden Antikörper gebildet. Diese beeinträchtigen die Wirkung jedoch nicht (Walmsley 2003). Etwas beunruhigend ist indes die Tatsache, dass in einer großen TDM-Studie individuell große Schwankungen und meist recht niedrige Spiegel gemessen wurden (Stocker 2006).

Fazit: Patienten, deren Viruslast gut supprimiert ist oder die noch Optionen bei der "klassischen" HAART haben, brauchen kein T-20. Im Salvagebereich kann es dagegen wertvoll sein, obgleich durch CCR5-Antagonisten und Integrasehemmer der ohnehin schon recht kleine "Markt" für T-20 noch kleiner werden wird. Ob es außerhalb des Salvagebereichs Sinn macht, zum Beispiel um die Potenz einer HAART zu verstärken oder gar latente Reservoire zu leeren, ist derzeit unklar und momentan eher von akademischem Interesse (Lehrman 2005, Molby 2006).

Ein wichtiger Punkt bleibt der Preis von T-20. Aufgrund des aufwendigen Herstellungsprozesses - der Firma zufolge handelt es sich um "eine der kompliziertesten Substanzen", die der Konzern je hergestellt hat - verdoppelt sich der Preis für die HAART. Dies wird sich wohl auch nicht ändern, wenn eine verbesserte Galenik kommt - derzeit wird offensichtlich an einer verbesserten Formulierung (wohl keine Pegylierung) von T-20 gearbeitet, die möglicherweise in einiger Zeit eine wöchentliche Gabe erlauben könnte.

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