von Heinz-August Horst

90-Tage-Literatur

Die Thrombozytopenie ist eine der häufigsten hämatologischen Komplikationen der HIV-Infektion. Die Häufigkeit nimmt ohne antiretrovirale Therapie mit der Dauer der Infektion deutlich zu (Heyward 1988), und es wurden kumulative Inzidenzen über 10 Jahre von bis zu 45 % beschrieben (Eyster 1993). Die Thrombozytopenien sind zumeist mild - Werte unter 30.000/µl wurden nur bei 6-24 % der HIV-assoziierten Thrombozytopenien beobachtet (Finazzi 1990, Mientjes 1992).

Die HIV-assoziierte Thrombozytopenie entsteht vor allem durch zwei Mechanismen: Erstens einem vermehrten, immunologisch bedingten Abbau der Thrombozyten, wie er auch bei der idiopathischen thrombozytopenischen Purpura (ITP) vorkommt, und zweitens einer verminderten Thrombozytenproduktion durch die Megakaryozyten. In frühen Infektionsstadien scheint vor allem der gesteigerte Thrombozytenabbau die Thrombozytopenie zu verursachen, bei fortgeschrittener HIV-Infektion ist es eine Kombination aus beiden Mechanismen (Najean 1994).

Bei den meisten Patienten mit HIV-assoziierter Thrombozytopenie treten allenfalls leichte Schleimhautblutungen wie Petechien, Ekchymosen, Gingivablutungen oder Epistaxis auf. Ernste gastrointestinale oder intrazerebrale Blutungen sind selten und werden nur bei Thrombozytenwerten unter 30.000/µl beobachtet. Im Gegensatz zu Patienten mit einer ITP haben Patienten mit HIV-assoziierter Thrombozytopenie oft eine mäßige Splenomegalie und vergrößerte Lymphknoten. Spontane Remissionen wurden in 10-20 % und vor allem bei leichten Fällen beschrieben (Walsh 1985, Abrams 1986).

Die HIV-assoziierte Thrombozytopenie ist durch eine wiederholt bestätigte isolierte Thrombozytopenie mit Werten von unter 150.000 Thrombozyten/µl gekennzeichnet. Die Thrombozyten weisen oftmals eine erhöhte Größenvarianz auf. Im Knochenmark ist die Häufigkeit der Megakaryozyten normal bis gesteigert.

Differentialdiagnostisch ist eine EDTA-induzierte Pseudo-Thrombozytopenie ebenso auszuschließen wie eine durch myelotoxische Medikamente, Drogen, CMV oder atypische Mykobakterien (MAC) ausgelöste Knochenmarkschädigung. In Einzelfällen treten Thrombozytopenien auch unter einer antiretroviralen Therapie auf (Lebensztejn 2002, Camino 2003). Wichtig ist zudem die Abgrenzung gegenüber der thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura (TTP) und dem hämolytisch-urämischen Syndrom (HUS), zwei ebenfalls bei HIV vermehrt auftretenden, lebensbedrohlichen Erkrankungen, die mit einer nicht-immunologisch bedingten peripheren Thrombozytendestruktion einhergehen. Auch bei Leberinsuffizienz (Hepatitis C!) sind die Thrombozyten häufig erniedrigt.

HAART: führt bei der Mehrzahl der Patienten innerhalb von drei Monaten zu einer signifikanten Erholung der Thrombozytenzahl (Arranz Caso 1999, Servais 2001). Der Effekt ist unabhängig von den verwendeten Substanzen und der Höhe der Thrombozyten bei Therapiebeginn (Arranz Caso 1999).

Tabelle 2: Therapie der der HIV-assoziierten Thrombozytopenie

* Die Folgetherapie bei Versagen von Kortikosteroide wird durch die Erfahrung des Behandlers geprägt, da nur spärliche Daten prospektiver randomisierter Studie vorliegen (Vesely 2004).

Eine über HAART hinausgehende Therapie ist indiziert bei unter 30.000 Thrombozyten/µl sowie bei unter 50.000 Thrombozyten/µl und gleichzeitigen ausgeprägten Schleimhautblutungen oder Risikofaktoren wie arteriellem Hypertonus oder peptischen Ulzera (George 1996).

Kortikosteroide: sind der Standard in der Initialtherapie der HIV-assoziierten Thrombozytopenie. Unter 0,5-1,0 mg/kg Prednisolon oder Prednison wird in 60-90 % ein wesentlicher Thrombozytenanstieg erreicht (Gottlieb 1983, Abrams 1986). Nach einem Ansprechen, das innerhalb weniger Tage zu erwarten ist, sollte die Dosis über Wochen in Abhängigkeit von der Thrombozytenzahl, die möglichst über 60 x 10⁹/l liegen sollte, ausgeschlichen werden. Bei lebensbedrohlichen Blutungen empfehlen wir höhere Dosen (1g Methylprednisolon/Tag für 3 Tage mit anschließender stufenweiser Dosisreduktion). Eine Alternative zu der oftmals recht langen Predniso(lo)n-Therapie, die insbesondere bei schlechtem Immunstatus zu Komplikationen führen kann, ist möglicherweise die kurzfristige Gabe von hochdosiertem Dexamethason. Nach einer viertägigen Behandlung mit 40 mg Dexamethason/die ließ sich bei nicht HIV-infizierten Patienten mit Thrombozytopenie in 85 % ein Ansprechen erreichen. Lediglich 50 % hatten innerhalb von 6 Monaten ein Rezidiv der Thrombozytopenie, das eine längere Steroidgabe oder eine andere Therapie erforderte (Cheng 2003).

Polyvalente Immunglobuline: werden in einer Dosis von 0,4 g/kg für 5 Tage eingesetzt bei fehlendem Ansprechen auf Kortikosteroide, Kontraindikationen für Kortikosteroide oder bei bedrohlichen Blutungen. Die Ansprechrate ist hoch und liegt bei etwa 80 %. Ohne Erhaltungstherapie fallen die Thrombozyten jedoch zumeist nach wenigen Wochen wieder ab und erreichen nach etwa einem Monat das Ausgangsniveau vor Behandlung (Bussel 1986).

Anti-(Rh)D: Die intravenöse Gabe von anti-(Rh)D stellt eine interessante neue Behandlungsmöglichkeit der HIV-assoziierten Thrombozytopenie dar. Der Wirkmechanismus basiert wie bei der Gabe von polyvalenten Immunglobulinen auf einer Blockade der Fc-Rezeptoren von Makrophagen u. a. in der Milz. Hierdurch wird der Abbau der mit Autoantikörpern beladenen Thrombozyten vermindert. Mit einer Ansprechrate von 64 % war die Wirksamkeit von anti-(Rh)D im Vergleich zu Immunglobulinen sowohl hinsichtlich Höhe als auch Dauer des Plättchenanstiegs signifikant besser (Scaradavou 1997). Das Präparat WinRho anti-(Rh)D (Cangene Corporation) muss über die "internationale Apotheke" angefordert werden. Die empfohlene Dosis bei Erwachsenen beträgt 50-75 µg/kg Körpergewicht als 5 minütige Kurzinfusion. Zu berücksichtigen ist, dass eine Wirkung nur bei Rh⁺-positiven Patienten zu erwarten ist. Patienten nach Splenektomie zeigen kein oder nur minimales Ansprechen. Die wesentliche Nebenwirkung besteht in einem hämolytischen Hb-Abfall, der jedoch im Mittel weniger als 1 g/dl beträgt (Scaradavou 1997). Bei bereits bestehender Hämolyse (Evans Syndrom) darf kein anti-(Rh)D eingesetzt werden.

Splenektomie: ist effektiv, auch nach Versagen einer Kortikosteroid- und Immunglobulin-Therapie. Die Thrombozytenzahl steigt in der Regel innerhalb der ersten postoperativen Woche an, meist steigen die Thrombozyten bis in den Normbereich von über 150 x 10⁹/l Thrombozyten/µl (Ravikumar 1989). Die durch eine Splenektomie befürchtete zusätzliche Schwächung des Immunsystems konnte in einer Langzeitbeobachtung nicht nachgewiesen werden (Oksenhendler 1993). Zur Prophylaxe lebensbedrohlicher bakterieller Infekte wird eine Vakzinierung gegen Pneumokokken, Haemophilus influenzae und Meningokokken spätestens 2 Wochen vor Splenektomie empfohlen (George 1996). Das Impfansprechen ist jedoch bei CD4-Zellzahlen unterhalb von 400/µl unsicher (Greub 1996). Eine Splenektomie sollte daher nur in Einzelfällen bei therapieresistenter schwerer Thrombozytopenie und nach einer Beobachtungszeit von möglichst nicht weniger als 3 bis 6 Monaten erfolgen.

Rituximab: auch der CD20-Antikörper Rituximab wurde erfolgreich bei der HIV-assoziierten Thrombozytopenie eingesetzt (Ahmad 2004). Insbesondere bei niedriger CD4-Zellzahl (<100/µl) sollte Rituximab nur nach sorgfältiger Abwägung eingesetzt werden, da es möglicherweise zu einer erhöhten Infektanfälligkeit führt. In zwei Fällen wurden - bei HIV-negativen Patienten - fatal verlaufende progressive multifokale Leukenzephalopathien (PML) beobachtet.