von Christian Hoffmann

90-Tage-Literatur

Wenngleich die Inzidenz durch HAART auf etwa ein Viertel zurückgegangen ist (Abgrall 2001), bleibt die zerebrale Toxoplasmose die wichtigste neurologische OI bei HIV-Patienten. Die Erkrankung ist fast immer eine Reaktivierung einer latenten Infektion mit Toxoplasma gondii, einem intrazellulären Parasiten, der Vögel, Säugetiere und den Menschen befällt. Weltweit variieren die Prävalenzen erheblich (Porter 1992). Während T. gondii in den USA eher selten ist, bestehen in Regionen Mitteleuropas Durchseuchungsraten von bis zu 90 %. Toxoplasmen haben eine Affinität zum ZNS. Extrazerebrale Manifestationen (Herz, Muskulatur, Leber, Darm, Lunge) sind selten und werden oft erst autoptisch nachgewiesen.

Die zerebrale Toxoplasmose ist potentiell lebensbedrohlich, und die Therapie ist kompliziert. Neurologische Residualsyndrome mit schweren Behinderungen (Hemiparesen!) oder Krampfneigung können zurückbleiben. In einer eigenen Kohorte blieben bei 37 % neurologische Defizite vorhanden (Hoffmann 2007). Es ist außerdem zu beachten, dass Rezidive wegen der intrazerebralen Persistenz auch noch nach langer Zeit vorkommen können.

Die Patienten, die heute erkranken, sind andere als früher. Oft ist die HIV-Infektion bei Diagnose nicht bekannt oder eine regelmäßige Betreuung fand nicht statt. In einer eigenen Analyse von 140 Fällen zwischen 1990 und 2004 hatten im Zeitraum 1990-1996 noch 62 % der Patienten vorher bereits andere AIDS-Erkrankungen erlitten, 1997-2004 waren es nur noch 26 %. Der Anteil der Patienten mit gleichzeitiger Diagnose HIV und Toxoplasmose stieg von 20 auf 49 % (Hoffmann 2007). Mit HAART hat sich die Prognose deutlich verbessert. Betrug die 5-Jahres-Überlebensrate in den Jahren 1990-1993 noch 7 % bzw. 29 % zwischen 1994 und 1996, ist sie seit 1997 auf 78 % gestiegen (Hoffmann 2007). Gerade in den letzten Jahren ist jedoch keine weitere Verbesserung der Prognose zu beobachten - die Toxoplasmose bleibt gefährlich, insbesondere in den ersten Monaten.

Die Klinik richtet sich nach der Lokalisation der Herde und beginnt akut bzw. perakut innerhalb weniger Tage. Oft stehen fokale neurologische Defizite wie Paresen, Sprachprobleme oder Sensibilitätsstörungen im Vordergrund (Porter 1992). Auch ein fieberhaftes Psychosyndrom mit Verwirrtheit als erstes Zeichen ist häufig. Nicht selten ist auch ein epileptischer Krampfanfall ohne Begleitsymptome die Erstmanifestation. Kopfschmerzen und gleichzeitig Fieber oder subfebrile Temperaturen sind verdächtig, untypisch dagegen meningitische Zeichen. Atypische Manifestationen im Rahmen eines IRIS sind beschrieben (Ghosn 2003).

Eine relativ seltene, aber wichtige Manifestation ist die Toxoplasma-Chorioretinitis. Sie verursacht Visusstörungen, ist eine wichtige Differentialdiagnose zur CMV-Retinitis und kommt auch isoliert vor (Rodgers 1996). Die Toxoplasma-Chorioretinitis sollte genauso behandelt werden wie die zerebrale Toxoplasmose.

Oberhalb von 100 CD4-Zellen/µl ist eine zerebrale Toxoplasmose selten, über 200 CD4-Zellen/µl eine Rarität (Bossi 1998). Unter 100 CD4-Zellen/µl ist dagegen immer mit ihr zu rechnen. Bei jedem fokalen neurologischen Defizit, aber auch bei zerebralen Krampfanfällen eines deutlich immungeschwächten Patienten sollte zügig (nicht erst nach einer Woche!) ein CCT oder ein MRT des Kopfes veranlasst werden. Das MRT ist besser und macht fast immer mehr Herde sichtbar als das CCT. Zu je etwa einem Drittel finden sich entweder solitäre, mehrere (2-5) oder zahlreiche Herde. In etwa neun von zehn Fällen besteht ein ringförmiges Kontrastmittel-Enhancement um die Herde, oft auch ein begleitendes Ödem. Gelegentlich kann es zu Einblutungen kommen.

Bei allen radiologischen Herdbefunden gilt die Regel, dass die wahrscheinlichste Diagnose eine zerebrale Toxoplasmose ist. Und: vor allen Differentialdiagnosen kommt immer noch eine "untypische" zerebrale Toxoplasmose. Je mehr Herde, desto wahrscheinlicher wird die Toxoplasmose! Allerdings ist die radiologische Abgrenzung von einem bakteriellen Abszess oder einem zerebralen Lymphom nicht immer einfach. Seltene Differentialdiagnosen sind PML, Infarkte, Tuberkulome und Kryptokokkome. Auch "HIV-unabhängige" Erkrankungen wie Hirn-Tumore oder Gefäßerkrankungen kommen in Frage.

Eine Hirnbiopsie ist nicht obligat. Vorher ist bei Verdacht auf Toxoplasmose ein probatorischer Therapieversuch gerechtfertigt. Ein Ansprechen sichert dann die Diagnose. Wenn sich die Patienten klinisch nicht innerhalb von einer Woche bessern oder sich sogar verschlechtern, ist die stereotaktische Hirnbiopsie allerdings nicht zu vermeiden. Sie sollte in diesen Fällen nicht aufgeschoben werden.

Im Liquor, der bei eindeutigen radiologischen Befunden (mehrere Herde mit Kontrastmittel-Enhancement) ebenfalls nicht zwingend untersucht werden muss, findet sich meist eine mäßige Pleozytose und ein leicht erhöhtes Gesamt-Eiweiss. Mit der Toxoplasma-PCR aus dem Liquor haben wir eher schlechte Erfahrungen gemacht. Ein negativer Befund (häufig!) schließt die Toxoplasmose keinesfalls aus.

Von jedem Patienten sollte eine aktuelle Serologie vorliegen. Da bis zu 97 % der Patienten mit zerebraler Toxoplasmose IgG-Antikörper haben, macht ein negativer Befund, der bei Zweifeln in einem anderen Labor wiederholt werden sollte, die Toxoplasmose unwahrscheinlich. Ob die IgG-Titerhöhe eine diagnostische Hilfe ist (Derouin 1996), ist nicht validiert. Das IgM ist selten positiv, hilft also meist auch nicht weiter, ebenso wenig wie die PCR im Blut (Review: Bretagne 2003).

Die Therapie der zerebralen Toxoplasmose ist nicht einfach. Die gängigen Kombinationen wirken in der Regel zwar gut (Resistenzen wurden bislang nicht überzeugend beschrieben), müssen jedoch bei etwa der Hälfte der Patienten wegen Nebenwirkungen - vor allem Allergien - umgestellt werden. In Kombination mit Pyrimethamin sind Sulfadiazin und Clindamycin wohl gleichwertig (Dannemann 1992). Eine große europäische Studie ergab allerdings einen nicht-signifikanten Trend zugunsten von Sulfadiazin (Katlama 1996). Auch Cotrimoxazol kommt in Frage. Die derzeitige Studienlage liefert keine Evidenz für die Überlegenheit eines bestimmten Regimes (Dedicoat 2006).

Wir empfehlen einen oralen Therapie-Versuch mit Sulfadiazin und Pyrimethamin. Argumente für Clindamycin (statt Sulfadiazin) sind Sulfonamidallergie und schwerkranke Patienten, bei denen die Pilleneinnahme unsicher ist. Wegen der hohen Allergierate bei Sulfadiazin gibt es Behandler, die die Substanz ganz ablehnen. Wir teilen diese Auffassung nicht, schließlich ist Clindamycin ebenfalls allergen und auch sonst nicht ohne Probleme (pseudomembranöse Kolitis).

Für Pyrimethamin wird seit der ersten Studie (Leport 1988) während der ersten Tage eine so genannte "loading dose" propagiert. Ob sie notwendig ist, ist nicht bewiesen. Auch die verwendeten Dosen sind unterschiedlich: In den USA werden am ersten Tag 200 mg empfohlen (gefolgt von 50-75 mg je nach Körpergewicht), hierzulande werden oft 100 mg über drei Tage gegeben, gefolgt von 50 mg. Zu beachten ist, dass Pyrimethamin im Gegensatz zu Clindamycin auch bei intakter Bluthirnschranke wirkt, also unter Umständen die einzige wirksame Substanz ist. Wegen der Myelotoxizität von Pyrimethamin, das die Umwandlung von Folsäure zu Folinsäure hemmt, sollte von Anfang an mit Folinsäure (leider teuer) substituiert werden. Folsäure (billig) selbst bringt nichts, da es in Gegenwart von Pyrimethamin nicht umgewandelt werden kann (Luft 2000).

Gute Erfahrungen werden auch von Cotrimoxazol intravenös berichtet, das wie bei der PCP dosiert wird (Canessa 1992). In zwei randomisierten Studien bei Patienten mit okulärer bzw. zerebraler Toxoplasmose war Cotrimoxazol jedenfalls genauso wirksam wie Sulfadiazin/Pyrimethamin (Torre 1998, Soheilian 2005).

Bestehen Allergien oder Unverträglichkeiten sowohl gegen Sulfonamide als auch gegen Clindamycin, ist die Kombination aus Atovaquon plus Pyrimethamin eine Alternative (Chirgwin 2002). Dies gilt auch für Azithromycin plus Pyrimethamin (Bosch-Driessen 2002), allerdings ist die Datenlage vage.

Die Akuttherapie dauert vier bis (besser) sechs Wochen, bei den Alternativ-Therapien eventuell noch länger. Der Erfolg kann in den ersten 14 Tagen klinisch beurteilt werden. Oft ist innerhalb weniger Tage eine Besserung zu beobachten. Ein Patient, der sich klinisch nach zwei Wochen adäquater Therapie (hat er seine Pillen geschluckt?) nicht wenigstens ein bißchen verbessert oder sogar verschlechtert hat, hat wahrscheinlich keine Toxoplasmose! Hier muss die Diagnostik reevaluiert und rasch eine Hirnbiopsie organisiert werden. Eine Umstellung der Toxoplasmose-Therapie macht in diesen Fällen wenig Sinn und kostet nur wertvolle Zeit.

Ein Kontroll-MRT ist bei stabilen Patienten frühestens nach zwei Wochen sinnvoll. Deutliche Rückbildungen sind oft erst nach vier Wochen erkennbar. Bei erhöhtem Hirndruck oder ausgeprägten Ödemen werden Steroide eingesetzt (3-4 x 8 mg Fortecortin). Die Steroid-Gabe sollte zeitlich begrenzt sein (Cave Aspergillosen!). Bei allen Therapie-Kombinationen ist anfänglich mindestens drei Mal pro Woche die Kontrolle von Blutbild, Glucose, Transaminasen und Nierenparametern erforderlich. Die dosisreduzierte Erhaltungstherapie sollte erst begonnen werden, wenn sich die Läsionen um mindestens 75 % zurückgebildet haben.

Expositionsprophylaxe: IgG-negative Patienten können sich vor einer Erstinfektion schützen - sie sollten auf den Genuss rohen oder nur kurz gebratenen Fleisches (Lamm, Rind, Schwein, Wild) verzichten. Entgegen weitläufiger Meinung ist dagegen nicht bewiesen, dass sich HIV-Patienten schon durch den bloßen Kontakt mit Katzen, dem Endwirt von Toxoplasma gondii, anstecken können. Die einzige Studie, die dies ernsthaft geprüft hat, konnte eine Gefährdung durch Katzen nicht belegen (Wallace 1993). Dennoch sollte auf Hygiene geachtet werden (Handschuhe im Katzenklo!).

Sekundärprophylaxe: Ohne Immunrekonstitution ist eine lebenslange Erhaltungstherapie erforderlich, da andernfalls fast immer ein Rezidiv auftritt. Sie besteht meist aus den halbierten Dosen der Akuttherapie (Podzamczer 2000). Allerdings ist Clindamycin, das die intakte Bluthirnschranke nicht passiert, vermutlich weniger geeignet (Luft 2000). Auch Cotrimoxazol scheint als Sekundärprophylaxe nicht so effektiv zu sein, ist aber wegen der Einfachheit zu erwägen. Es sollten auf jeden Fall höhere Dosen als bei der PCP verwendet werden (Ribera 1999, Duval 2004). Sekundärprophylaxen können bei ausreichender Immunrekonstitution (mindestens drei Monate mehr als 200 CD4-Zellen/µl) abgesetzt werden (Benson 2004, Miro 2006). Allerdings sollte ein aktuelles MRT vorliegen. Bei Enhancement können die Herde auch nach Jahren noch aktiv sein - es besteht die Gefahr eines Rezidivs. Wir haben ein Rezidiv noch nach fünf Jahren gesehen, und zwar trotz CD4-Zellen um 200/µl.

Dieser Fall und andere (Stout 2002, Ghosn 2003) zeigen, dass die quantitative Messung der CD4-Zellen unter HAART nicht immer auch die Qualität der Toxoplasma-spezifischen Immunantwort reflektiert. Studien zeigen, dass die Toxoplasma-spezifische Immunantwort bei etwa 10-20 % der Patienten unter HAART schlecht bleibt - trotz guter CD4-Zellen (Fournier 2001, Miro 2003).

Literatur