von Christian Hoffmann

90-Tage-Literatur

Die PCP ist noch immer eine der häufigsten OI. Diese interstitielle Pneumonie, an der in den dunklen Anfangsjahren der HIV-Epidemie ein Großteil der Patienten starb, wird durch Pneumocysten verursacht. In den letzten 20 Jahren hat das Wissen um diesen Erreger vor allem durch DNA-Analysen deutliche Fortschritte gemacht (ausführliches Review in: Thomas 2004). Wurden die Pneumocysten lange den Protozoen zugeordnet, so weiß man seit 1988, dass es sich um eine ungewöhnliche Pilzart handelt (Edman 1988). In den 90er Jahren erkannte man, dass jeder Wirt, ob Ratte, Maus, Affe oder Mensch, seine eigenen spezifischen Pneumocysten besitzt. Klar wurde auch, dass die Spezies Pneumocystis carinii, 1910 erstmals von dem Italiener Antonio Carini beschrieben, beim Menschen gar nicht vorkommt, sondern nur bei Ratten. Die den Menschen befallende Spezies wird daher nicht mehr als P. carinii, sondern nach dem tschechischen Parasitologen Otto Jirovec als P. jiroveci bezeichnet. Bei der Pneumonie wurde dementsprechend das "carinii" gestrichen, dafür darf die Abkürzung PCP bleiben (Stringer 2002).

Im Zeitalter von HAART und suffizienter Prophylaxen ist ein Großteil der PCP-Patienten nicht antiretroviral vorbehandelt, darunter viele, die nichts von ihrer HIV-Infektion wissen (oder wissen wollen). Die PCP ist eine sehr gefährliche Erkrankung, die in die Hände eines HIV-Spezialisten gehört. Sie erfordert nicht selten eine maschinelle Beatmung und besitzt dann auch heute noch eine hohe Letalität. Ältere Patienten haben ein besonders hohes Mortalitätsrisiko (Benfield 2001). Die früher häufigen Rezidive sind heute dank HAART und Prophylaxe selten geworden. Durch Narbenbildung kann eine Neigung zu rezidivierenden Pneumothoraces zurückbleiben. Selten kann eine PCP auch im Rahmen eines Immunrekonstitutionssyndroms auftreten (siehe unten).

Extrapulmonale Pneumocystis-Infektionen kommen sehr selten vor. Sie betreffen am ehesten die Leber, können jedoch prinzipiell überall lokalisiert sein (Niere, Abdomen, Meningen, Knochen, Mittelohr). Auch disseminierte Fälle sind möglich, sie werden jedoch meist erst post mortem diagnostiziert.

Die klassische Symptomen-Trias der PCP besteht aus trockenem Reizhusten, subfebrilen Temperaturen und einer langsam progredienten Belastungsdyspnoe (Patienten gezielt fragen! Atemfrequenz?). Ein subakuter Verlauf ist typisch. Oft ist so schon die Abgrenzung bakterieller Pneumonien (produktiver Husten und eher keine Luftnot, akut hohes Fieber und Schmerzen!) möglich. Oft besteht ein Mundsoor. Ein Gewichtsverlust von mehreren Kilogramm in den Wochen zuvor ist ebenfalls häufig. Bei insuffizienten Prophylaxen (selten) kann die Symptomatik noch subtiler sein. Oft vergehen Wochen, manchmal sogar Monate, bis die Diagnose einer PCP gestellt wird. Wichtig ist, dass die Dekompensation - wie bei allen interstitiellen Pneumonien - meist rascher als erwartet eintritt. Nicht selten wird der Patient nach wochenlanger, hausärztlicher Antibiotikatherapie (auch Breitbandantibiotika helfen nicht!) abrupt beatmungspflichtig. Ein Patient mit deutlicher Belastungsdyspnoe oder Ruhedyspnoe gehört sofort ins Krankenhaus.

Beim klinischen Verdacht auf eine PCP sollte nach der körperlichen Untersuchung (Atemfrequenz? Unauffällige Auskultation? Mundsoor?) unverzüglich ein Röntgen-Thorax sowie, wenn möglich, ein HR-CT der Lunge veranlasst werden. Im Röntgenbild findet sich oft ein relativ charakteristisches Bild mit schmetterlingsförmiger (sich beidseits von hilär ausbreitend), interstitieller Zeichnungsvermehrung. In den Frühstadien sind Mittel- und Unterfelder betont. Die unscharfen, diffusen Veränderungen sind im HR-CT besser zu sehen als im Röntgen-Thorax. Das CT erlaubt außerdem eine relativ sichere Abgrenzung von anderen pulmonalen Infektionen (Hidalgo 2003).

Doch auch wenn im CT nichts Pathologisches zu sehen ist (Erfahrung des Radiologen?), ist ein rascher Therapiebeginn auch ohne sichere Diagnose gerechtfertigt - vor allem bei klassischer Symptom-Trias, niedrigen CD4-Zellen und fehlender Prophylaxe. Fast immer besteht schon früh eine respiratorische Partialinsuffizienz, die durch eine BGA objektiviert werden sollte. Die LDH ist oft erhöht und eignet sich bedingt als Verlaufsparameter. Eine hohe LDH ist ein ungünstiges Zeichen und reflektiert, wenn auch unscharf, die Schwere der PCP. Das CRP ist dagegen meist normal, wenn nicht begleitende Infektionen bestehen.

Sputumproben als Nachweis (Review: Cruciani 2002) helfen meist nicht weiter, so dass fast immer eine bronchoalveoläre Lavage (BAL) erforderlich ist. Diese kann auch noch mehrere Tage nach Beginn der Therapie zu einem Nachweis führen, man muss nicht auf die BAL warten. Allerdings werden Pneumocysten leicht übersehen, so dass immer Material an erfahrene Labors geschickt werden sollte. Dem Labor muß der Verdacht einer PCP mitgeteilt werden. Für eine zügige BAL spricht auch, dass man so Koinfektionen (CMV, Pneumokokken) rechtzeitig diagnostiziert. Zu beachten ist, dass sich die respiratorische Insuffizienz durch die BAL verschlechtern kann. Blutbild, Transaminasen und Nierenwerte müssen während der Therapie unbedingt im Auge behalten und vorher als Ausgangswerte bestimmt werden.

Neuere diagnostische Ansätze sind Antikörpertests (Bishop 2003) und die Messung von S-Adenosylmethionin, einem Stoff, den Pneumocysten zwar brauchen, aber nicht selbst herstellen können. S-Adenosylmethionin-Spiegel sind bei PCP-Patienten erniedrigt (Skelly 2003). Ob sich diese Tests, die den Patienten die Unannehmlichkeiten der Bronchoskopie ersparen könnten, als Routinediagnostik durchsetzen werden, ist derzeit noch nicht abzusehen.

Bei klinischem Verdacht sollte die Therapie sofort begonnen werden. Bei leichter PCP (BGA: PO2 > 70-80 mm Hg) kann ein ambulanter Versuch unternommen werden, in sehr leichten Fällen auch mit oraler Medikation. In Zusammenarbeit mit einem kompetenten HIV-Pflegedienst ist dies oft gut möglich. Wenn eine solche Überwachung nicht möglich ist, bei respiratorischer Verschlechterung und bei jeder PCP mit Ruhedyspnoe ist jedoch eine sofortige stationäre Einweisung ratsam. Falls eine Beatmung erforderlich wird, haben die Patienten auch heute noch eine schlechte Prognose (Crothers 2005). Möglicherweise sind nichtinvasive Techniken (CPAP), wenn früh eingesetzt, günstiger. Insbesondere Pneumothoraces können so verhindert werden (Confalonieri 2002).

Während in Deutschland bei ART-naiven Patienten meistens mit der Einleitung einer HAART gewartet wird, bis die PCP auskuriert ist, werden in anderen Ländern HAART und PCP-Therapie oft gleichzeitig gegeben. Eine allgemeine Empfehlung kann derzeit nicht gegeben werden. Eine retrospektive Studie zeigte ein verbessertes Überleben bei Patienten, die noch während der Hospitalisierung mit HAART begonnen hatten (Morris 2003). Gegen ein solches Vorgehen sprechen mögliche kumulative Toxizitäten und Allergien, die zum Absetzen sowohl der PCP- als auch der HIV-Therapie führen können (Watson 2002).

Die Akuttherapie sollte 21 Tage dauern. Mittel der Wahl ist Cotrimoxazol. Die Dosierung von 3 x 3 Tabletten zu 960 mg ist nur bei leichten Fällen sinnvoll. Gastrointestinal werden diese hohen oralen Dosen allerdings oft nur schlecht vertragen. In allen schweren Fällen sollte stationär und intravenös therapiert werden. Wegen einer möglichen Verschlechterung, die wahrscheinlich durch das schaumige Zerplatzen der Pneumocysten in den Alveolen entsteht, sollte zeitgleich mit der PCP-Therapie immer adjuvant 2 x 20-40 mg/d Prednison über 5-10 Tage zusätzlich gegeben werden. Keine Angst vor Steroiden, vor allem bei schlechter BGA! Bei schwerer PCP halbiert sich dadurch das Mortalitätsrisiko, zudem werden deutlich weniger Patienten beatmungspflichtig (Briel 2006). Eine klinische Verschlechterung während der ersten Therapie-Woche ist trotzdem nicht ungewöhnlich. Die Initialtherapie sollte frühestens nach einer Woche und erst nach Ausschluss von Koinfektionen mit zum Beispiel CMV überdacht werden.

Unter den hohen Cotrimoxazol-Dosen werden mindestens dreimal wöchentlich Blutbild, Elektrolyte, Nierenwerte und Transaminasen kontrolliert. Wesentliches Problem neben der Myelotoxizität sowie Leber- und Nierenproblemen ist vor allem ein meist in der zweiten Therapiewoche auftretendes Arzneimittelexanthem, das oft von Drug-Fever begleitet wird. Patienten werden täglich auf Hautveränderungen untersucht. Man kann bei einem solchen Exanthem versuchen, einen oder zwei Tage zu pausieren, um dann unter Antihistaminika und Steroiden mit der halben Dosis weiterzumachen. Andernfalls muss Cotrimoxazol beendet und durch die Alternativtherapien ersetzt werden.

Alle Alternativen zum Cotrimoxazol sind weniger wirksam. Bei Unverträglichkeit oder bekannter Sulfonamid-Allergie wird als zweite Wahl Pentamidin intravenös empfohlen, das zunächst während der ersten Tage in einer Art Induktionstherapie (200-300 mg in 500 ml 5 % Glucose oder 0.9 % NaCl), ab Tag 6 dann in der halben Dosis gegeben wird. Diese Therapie ist sehr toxisch, weshalb wir sie seit Jahren nicht mehr benutzt haben. Schwere Entgleisungen der Elektrolyte und des Blutzuckers (sowohl Hyper- als auch Hypoglykämien) sind möglich, ebenso Pankreatitis, Herzrhythmusstörungen sowie Nierenversagen. Anfänglich sollten Blutzucker, Elektrolyte und Nierenwerte täglich kontrolliert werden.

In sehr leichten Fällen einer PCP kann eine inhalative Therapie mit täglichen Inhalationen von Pentamidin (täglich 300-600 mg über drei Wochen) versucht werden (Arasteh 1990, Montogomery 1995). Allerdings sind die Erfahrungen nicht immer positiv (Conte 1990, Soo 1990), und die aktuellen US-Guidelines raten von der inhalativen Akuttherapie sogar ab (Benson 2004). Statt Pentamidin ist auch eine Therapie mit Atovaquon-Suspension (besser als die früher gebräuchlichen Tabletten) oder einer Kombination aus Clindamycin und Primaquin möglich. Daten zu diesen alternativen Therapien liegen allerdings nur für leichte bis mittelschwere PCP-Fälle vor (Hughes 1993, Dohn 1994, Toma 1998). Primaquin ist in Deutschland nicht mehr zugelassen, der Bezug über internationale Apotheken ist jedoch möglich. Eine unlängst veröffentlichte Analyse sämtlicher Studien zur Second-Line-Therapie der PCP kam zu dem Ergebnis, dass Clindamycin plus Primaquin die besten Erfolgsaussichten hat, die ausgewerteten Fallzahlen waren jedoch klein (Benfield 2006).

In den letzten Jahren haben wir sämtliche alternativen Substanzen (Pentamidin intravenös, Atovaquon, Clindamycin, Primaquin) nur noch in Ausnahmefällen benutzt. Wir sind stattdesssen dazu übergegangen, wenn irgend und solange wie möglich mit hochdosiertem Cotrimoxazol zu behandeln (Motto: jeder Tag Cotrimoxazol ist ein guter Tag!). Zehn Tage Initialtherapie schafft man bei fast allen Patienten, und den meisten geht es dann schon deutlich besser. Wenn dann zwischen dem 10. und 14. Tag ein Exanthem oder Toxizität ein Absetzen von Cotrimoxazol erzwingen, wird die dritte und letzte Woche der Akuttherapie mit täglichen Pentamidin-Inhalationen bestritten. Da diese nicht toxisch sind, kann meist parallel mit einer HAART begonnen werden. Eine Studie zu dieser Strategie ist allerdings bislang nicht veröffentlicht worden.

Patienten mit weniger als 200 CD4-Zellen/µl (oder CD4-Zellen < 14 % der Gesamtlymphozytenzahl) sind gefährdet und brauchen eine Prophylaxe, im Idealfall Cotrimoxazol. Die tägliche Gabe ist möglicherweise etwas wirksamer als die dreimal wöchentliche (El Sadr 1999). Ein Einschleichen über 14 Tage soll Allergien verhindern, ist allerdings umständlich (Para 2000). Bei moderater Allergie auf Cotrimoxazol ist eine Desensibilisierung möglich (Leoung 2001), und sollte durchaus versucht werden. Zwar sind Dapson und Pentamidin-Inhalation fast gleich effektiv (Bozzette 1995, Bucher 1997), doch verhindert eine Cotrimoxazol-Prophylaxe besser bakterielle Infektionen wie Enteritiden und Pneumonien (DiRienzo 2002). Wichtiger noch: Cotrimoxazol schützt auch sicher vor einer Toxoplasmose. Mit der Cotrimoxazol-Suspension für Kinder kann zur Desensibilisierung innerhalb von sechs Tagen langsam von 12.5, 25, 37.5, 50 und 75 auf 100 % der Dosis der 480 mg Tablette gesteigert werden. In einer Studie an fast 200 Patienten kam es so zu keiner schweren Allergie, wohl aber zu einer Reduktion von Fieber und Kopfschmerzen. Rund drei Viertel aller Patienten können sich so an Cotrimoxazol wieder "gewöhnen". Es sollte jedoch acht Wochen bis zur Reexposition gewartet werden (Leoung 2001).

Monatliche Pentamidin-Inhalationen sind eine gut verträgliche Alternative. Gelegentlich besteht Husten, selten kann ein Asthma-Anfall, sehr selten ein Pneumothorax entstehen. Inhaliert werden sollte mit einem geeigneten Inhalationssystem (z. B. Respirgard II^®, kein Pariboy^®!) und nach Gabe eines ß-Sympathomimetikums (Berotec Spray^®) zur Erweiterung der Bronchien. Die früher übliche Loading-Dosis (3 x 300 mg in den ersten 5 Tagen) wird heute nicht mehr überall angewendet. Bei Patienten mit Lungenerkrankungen sind Inhalationen wahrscheinlich weniger wirksam.

Alle weiteren Optionen sind problematisch. Dapson wird gastrointestinal eher schlecht vertragen, ist relativ myelotoxisch und führt überdies häufig zu LDH-Erhöhungen. Die LDH, ein wichtiger diagnostischer Parameter, kann unter Dapson nicht verwertet werden (Ioannidis 1996). Atovaquon war in zwei Multicenterstudien ähnlich effektiv wie Cotrimoxazol, Dapson und Pentamidin (El-Sadr 1998, Chan 1999) und gilt seither als gute Alternative. Der Saft ist besser verträglich als die Tabletten (Rosenberg 2001). Wesentlicher Nachteil von Atovaquon ist der hohe Preis (rund 1.000 Euro/Monat).

Auch an Pneumocysten ist der weltweite Cotrimoxazol-Einsatz nicht spurlos vorübergegangen. Waren Resistenzanalysen lange dadurch erschwert, dass sich dieser Keim auch fast 100 Jahre nach seiner Entdeckung noch immer nicht anzüchten lässt, so ist es heute möglich, den Genomabschnitt der Dihydropterat-Synthetase (DHPS) zu sequenzieren. Die DHPS ist ein wichtiges Enzym im Folsäure-Metabolismus vieler Erreger und Angriffspunkt für Sulfonamide wie SMX oder Dapson. 1997 wurden erstmals Mutationen im DHPS-Gen bei Pneumocysten entdeckt. Eine größere Untersuchung fand in 43 % DHPS-Mutationen, dagegen in der Genregion der Dihydrofolatreduktase (DHFR), dem Angriffspunkt für Trimethoprim, keine einzige relevante Mutation. Dieser mangelnde Selektionsdruck wurde zunächst als Indiz gewertet, dass Trimethoprim gegen Pneumocysten gar nicht effektiv ist (Ma 1999); inzwischen wurden allerdings auch DHFR-Mutationen nachgewiesen (Nahimana 2004). Insgesamt hat die Häufigkeit von Sulfa-Resistenzen in den letzten Jahren deutlich zugenommen, und sie korrelieren signifikant mit der Dauer der vorangegangenen Prophylaxe und ihrem Versagen (Helweg-Larsen 1999, Kazanjian 2000, Nahimana 2004).

Ob DHPS-Mutationen auch einen Effekt auf die PCP-Therapie haben, ist dagegen derzeit noch unklar (Stein 2004). In einer Studie mit 144 PCP-Patienten korrelierten DHPS-Mutationen mit einer größeren Mortalität (Helweg-Larsen 1999). In einer weiteren Studie fand sich allerdings lediglich ein Trend (Crothers 2005). Eine US-Arbeitsgruppe beobachtete meist eine Low-Level-Resistenz, die durch hohe Sulfonamid-Dosen kompensiert werden konnte (Kazanjian 2000). Zu betonen ist, dass Resistenztests für Pneumocysten noch experimentell sind (Beard 2004).

Die Sequenzierung des Genoms hat noch andere, möglicherweise relevante Erkenntnisse zutage gefördert: So spricht vieles dafür, dass bei der PCP, anders als früher vermutet, eine Neuinfektion wahrscheinlicher ist als die Reaktivierung (Stringer 2002, Wakefield 2003). Als Reservoire kommen asymptomatische HIV-Patienten in Frage, bei denen häufig Pneumocysten nachgewiesen werden können (Wakefield 2003), aber auch HIV-negative Patienten unter Steroiden (Maskell 2003) und manifest an einer PCP Erkrankte. Von anderen Autoren wird die Transmission von Patient zu Patient jedoch bezweifelt (Wohl 2002), und bis heute wird die Isolierung von PCP-Patienten nicht empfohlen (Thomas 2004).

Eine italienische Arbeitsgruppe hat in den letzten Jahren immer wieder betont, dass der in vitro nachweisbare Effekt von PIs auf Pneumocysten auch klinisch sichtbar ist und Patienten mit PIs einen besseren PCP-Schutz haben als unter NNRTIs (Atzori 2003). In größeren Studien ist dies bislang aber nicht gezeigt worden.