von Christian Hoffmann

180-Tage-Literatur

Infektionen durch den Hefepilz Cryptococcus neoformans sind gefürchtet, wenn auch in Europa selten. In den USA und in Südostasien sind sie sehr viel häufiger und gehören weltweit zu den wichtigsten AIDS-definierenden Erkrankungen. C. neoformans wird wahrscheinlich per Inhalation übertragen. Vogelkot ist ein wichtiges Erregerreservoir. Die Lungeninfektion verläuft bei immunkompetenten Personen gelegentlich inapparent, bei HIV-Patienten ist sie fast immer der Beginn einer disseminierten Erkrankung. Der wesentliche Manifestationsort neben den Lungen ist, nach hämatogener Streuung, das ZNS. Eine Liquoruntersuchung ist daher bei jedem Erkrankungsverdacht obligat. Allerdings kommen auch isolierte Hautmanifestationen und Lymphadenitiden vor. Andere Organbeteiligungen mit Befall des Urogenital- oder Gastrointestinaltrakts sind eher selten.

Die Kryptokokkose tritt fast immer bei massiver Immunschwäche auf. In einer Fallsammlung von 114 Patienten in Deutschland hatten 87 % weniger als 100 CD4-Zellen/µl, der Median lag bei 30/µl (Weitzel 1999). Die Kryptokokkose wird außerdem relativ häufig im Rahmen eines IRIS gesehen.

Unbehandelt verläuft die Kryptokokkose letal. Die Therapie ist kompliziert, langwierig und nur stationär zu empfehlen. Rezidive waren in der prä-HAART-Ära häufig (mindestens 15 %). Sie sind heute seltener. Die Prognose hat sich deutlich verbessert, die Mortalität ist von 64 auf 15/100 Personenjahre gesunken - bei allerdings gleich bleibender Frühmortalität (Lortholary 2006).

Die ZNS-Manifestation mit einem enzephalitischen Bild ist am häufigsten (ca. 80 %). Die Patienten klagen vor allem über Kopfschmerzen und Fieber. Die ebenfalls häufigen Bewusstseinsstörungen (Verwirrung) nehmen oft im Laufe weniger Tage rasch zu. Mitunter bestehen Gang-, Hör- oder Visusstörungen sowie Paresen, vor allem der Hirnnerven - fast immer ist der Hirndruck erhöht. Eine meningeale Reizsymptomatik fehlt dagegen üblicherweise. Im Rahmen eines IRIS ist die Klinik oft untypisch und durch Abszedierungen gekennzeichnet (Manfredi 1999). Bei pulmonalem Befall bestehen Symptome einer atypischen Pneumonie mit unproduktivem Husten und Brustschmerzen. Hautläsionen können anfangs wie Mollusca contagiosa aussehen, die später zu größeren ulzerativen Läsionen konfluieren.

Eine Kryptokokkose ist lebensgefährlich, die Mortalität liegt zwischen 6 und 25 % (Saag 2000). Keine Zeit vertrödeln - bei jedem Verdacht (zum Beispiel positiver Kryptokokken-Antigen-Test) müssen vor allem Lunge und ZNS zügig untersucht werden. Im Röntgen-Thorax sieht man allerdings oft nicht viel, weshalb bei Verdacht auf pulmonalen Befall unbedingt ein HR-CT gemacht werden sollte. Das bildmorphologische Spektrum der Läsionen ist vielfältig: Verstreute, kleine Herde wie bei Tuberkulose sind möglich, ebenso scharf abgrenzbare Infiltrate, die eher an eine Bronchopneumonie erinnern. Kavernen-Bildungen, auch Bronchiektasen kommen vor. Es sollte daher auf jeden Fall versucht werden, den Erreger über eine BAL eindeutig zu identifizieren.

Bei neurologischen Symptomen sollte immer ein MRT des Kopfes gemacht werden. Im Gegensatz zur Toxoplasmose und zum zerebralen Lymphom ist es allerdings meist unauffällig, und einzelne oder multiple Massenläsionen (Kryptokokkome) sind sehr selten. Dennoch ist der Hirndruck bei Patienten oft erhöht (Funduskopie: Papillenödem?).

Wichtigste Untersuchung bei der Kryptokokkose ist die Liquorpunktion (nach Funduskopie und MRT!). Sie bringt mit einem Tuschepräparat in nahezu allen Fällen die Diagnose. Auch bei pulmonaler oder anderer Lokalisation muss der Liquor untersucht werden, um einen ZNS-Befall auszuschließen. Cryptococcus-Antigen im Blut (Titer > 1:8) ist ein guter Parameter und sollte immer bestimmt werden. Blutkulturen sind ebenfalls oft positiv. Bei kutanem Befall wird die Diagnose zumeist nur bioptisch gestellt.

Bei der Meningitis ist akut immer eine Kombination aus mehreren Antimykotika erforderlich, und auf die akute Therapiephase folgt eine Erhaltungstherapie mit Fluconazol (Saag 2000).

Die Kombination verhindert Resistenzen und erlaubt eine Verkürzung der Akuttherapie auf vier bis sechs Wochen. Welche Kombination verwendet werden soll, ist jedoch nicht geklärt. In Deutschland wird bei Meningitis oft eine Kombination mit den drei Antimykotika Amphotericin B, Flucytosin und Fluconazol eingesetzt. Die Raten für eine Vollremission bei Meningitis liegen unter der Dreifachtherapie bei etwa 80 % (Weitzel 1999) und damit möglicherweise etwas höher als unter der in den USA bevorzugten Duotherapie mit Amphotericin B und Flucytosin (van der Horst 1997). Neuere Daten lassen jedoch Zweifel an der Überlegenheit der Dreifachtherapie aufkommen. So war in einer kleinen, randomisierten Studie aus Thailand an 64 Patienten die Kombination aus Amphotericin B und Flucytosin am effektivsten - gemessen an der Kryptokokken-Clearance im Liquor (Brouwer 2004). Sie war sogar signifikant besser als die Dreifachtherapie oder auch Amphotericin B und Fluconazol.

Dennoch: Angesichts der Toxizität von Flucytosin (das es überdies nur noch als Infusion und nicht mehr in Tablettenform gibt) favorisieren wir die Kombination aus Amphotericin B und Fluconazol. Wir fangen außerdem noch während der Akuttherapie bei den fast immer unbehandelten Patienten mit einer HAART an.

Liposomales Amphotericin (Ambisome^®) ist - abgesehen von einer deutlich geringeren Toxizität - wahrscheinlich etwas wirkungsvoller als konventionelles Amphotericin B (Leenders 1997, Hamill 1999). Die Therapie ist jedoch auch bei Ambisome^®-haltigen Kombinationen sehr toxisch. Tägliche Kontrollen von Nieren- und Leberwerten, Blutbild und Elektrolyten sind zu empfehlen. Fluconazol sollte insbesondere bei verwirrten Patienten als Infusion gegeben werden.

Bei isoliert pulmonalem Befall (Liquor negativ!) oder anderen extrazerebralen Manifestationen behandeln wir ebenfalls ohne Flucytosin und beenden die Akuttherapie mit Amphotericin B und Fluconazol schon nach zwei statt nach vier Wochen. Einen positiven Kryptokokken-Antigen-Test ohne Nachweis für ZNS-, Lungen- oder andere Infektion würden wir nur mit Fluconazol behandeln.

Der Therapieerfolg wird durch Klinik und wiederholte Lumbalpunktionen überwacht. Nach zwei Wochen ist der Liquor in rund 60 % der Fälle negativ (Saag 2000). Ist dies der Fall, frühestens aber nach vier Wochen, kann auf eine Erhaltungstherapie umgestellt werden. Bei erhöhtem Hirndruck kann eine Liquordrainage notwendig werden, Steroide haben hier keinen Effekt (Saag 2000).

Eine Primärprophylaxe gegen Cryptococcus neoformans wird nicht empfohlen, da selbst in Endemiegebieten wie Thailand kein Überlebensvorteil gezeigt wurde (McKinsey 1999, Chariyalertsak 2002). Die Exposition kann man wohl ebenfalls nicht verhindern.

Die Sekundärprophylaxe bzw. Erhaltungstherapie besteht aus Fluconazol. Es ist deutlich wirksamer als Itraconazol - in einer großen, randomisierten Studie betrug die Rezidivrate unter Fluconazol nur 4 % gegenüber 23 % im Itraconazol-Arm, und die Studie wurde vorzeitig abgebrochen (Saag 1999). Fluconazol kann wahrscheinlich, wie einige Studien nahelegen (Aberg 2002, Kirk 2002, Vibhagool 2003, Mussini 2004), bei ausreichender Immunrekonstitution (über 100 CD4-Zellen, Viruslast drei Monate unter der Nachweisgrenze) und nach mindestens sechs Monaten Erhaltungstherapie abgesetzt werden. Zuvor sollte sicherheitshalber das Cryptococcus-Antigen kontrolliert werden (Mussini 2004). Bei positivem Antigen, das insbesondere bei hohen Titern mit einem erhöhten Rezidivrisiko assoziiert ist (Lortholary 2006), wird die Therapie fortgesetzt.

*Anmerkung: Wir lassen das Flucytosin meist weg. Stattdessen fangen wir noch während der Akuttherapie bei den fast immer unbehandelten Patienten mit einer HAART an.

Literatur