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Mitochondriale Toxizität von Nukleosidanaloga
Einleitung Zwei Jahre nach Einführung der Proteaseinhibitoren in die antiretrovirale Therapie wurden bei HIV-Patienten verschiedene Veränderungen des Körperstoffwechsels beobachtet. Sie wurden zunächst unter dem Sammelbegriff "Lipodystrophie" zusammengefasst (Carr 1998). Inzwischen wird das Lipodystrophie-Syndrom als eine Überlappung von pathogenetisch distinkten Effekten einzelner antiretroviraler Medikamente aufgefasst. Der Hauptmechanismus, über den Nukleosidanaloga zu Stoffwechsel- und Organveränderungen führen können, ist mit dem Schlagwort "mitochondriale Toxizität" belegt (Brinkman 1999). Pathogenese der mitochondrialen Toxizität NRTIs sind Prodrugs (Kakuda 2000). Dies bedeutet, dass die Substanzen erst nach Aufnahme in die Körperzellen und nach dortiger Phosphorylierung zum Triphosphat in ihrer aktiven Form vorliegen und die Reverse Transkriptase des HI-Virus hemmen. Die NRTI-Triphosphate sind aber nicht nur in der Lage, die Reverse Transkriptase zu inhibieren, sondern es besteht auch eine Interaktion mit einer Polymerase des Menschen, nämlich mit der so genannten Gamma-Polymerase (Lewis 2003). Diese Polymerase ist für die Replikation von mitochondrialer DNA (mtDNA) essentiell. Die Inhibition der Gamma-Polymerase durch NRTIs führt somit zu einer quantitativen Verminderung (Depletion) der in jedem Mitochondrion in mehrfacher Kopie vorliegenden mitochondrialen DNA (mtDNA). MtDNA kodiert für Untereinheiten der mitochondrialen Atmungskette. Über den Mechanismus der mtDNA-Depletion stören manche NRTIs so die Atmungskette. Eine intakte Atmungskette ist wiederum Voraussetzung zahlreicher Stoffwechselfunktionen: ihre Hauptaufgabe ist die oxidative Synthese von ATP. Zusätzlich verstoffwechselt die Atmungskette aber auch NADH sowie FADH als Endprodukte des Fettsäureabbaus. Dieser Umstand erklärt die bei mitochondrialer Toxizität häufig beobachtete fein- oder grobtropfige intrazelluläre Akkumulation von Triglyzeriden. Letztlich ist eine normale Funktion der Atmungskette auch zur Synthese von DNS-Bausteinen unabdingbar, da ein für die Neusynthese von Pyrimidinnukleosiden wichtiges Enzym, die Dihydroorotsäure Dehydrogenase (DHODH), in der inneren Mitochondrienmembran lokalisiert ist (Löffler 1997). Was dies klinisch bedeutet, wird weiter unten erläutert. Die mitochondriale Toxizität folgt bestimmten Prinzipien (Walker 2002a): 1. Es besteht eine Dosis-Wirkungsbeziehung - eine hohe NRTI-Konzentration führt zu einer stärkeren mtDNA-Depletion. Die Dosierungen mancher Nukleosidanaloga liegen hinsichtlich "mitochondrialer" Nebenwirkungen an der oberen Grenze der Verträglichkeit. 2. Es besteht eine Zeitabhängigkeit - die mtDNA-Depletion entwickelt sich in aller Regel erst mit prolongierter NRTI-Exposition. Bei lang andauernder Exposition können daher auch relativ geringe Medikamentenspiegel bereits zu Nebenwirkungen führen. 3. Es gibt quantitative Unterschiede in der Potenz der Nukleosid- und Nukleotidanaloga, mit der Gamma-Polymerase zu interagieren. Hier besteht für die aktiven Metabolite der nachfolgende Substanzen die folgende Hemmhierarchie: ddC (HIVID®) > DDI (Videx®) > D4T (Zerit®) > 3TC (Epivir®) ≥ ABC (Ziagen®) ≥ TDF (Viread®) ≥ FTC (Emtriva®). 4. AZT stellt einen Sonderfall dar. AZT-Triphosphat ist nämlich nur ein sehr schwacher Inhibitor der Gamma-Polymerase. Ein anderer Mechanismus erklärt aber die mtDNA-Depletion unter AZT auch unabhängig von einer Gamma-Polymerasehemmung. AZT ist ein Hemmer intrazellulärer Thymidinkinasen und kann somit die Synthese von DNA-Bausteinen inhibieren und eine mtDNA-Depletion induzieren (McKee 2004, Saada 2001). AZT scheint in manchen Körperzellen auch zu d4T verstoffwechselt zu werden (Becher 2003, Bonora 2004). 5. Die mitochondriale Toxizität ist gewebespezifisch. Dies erklärt sich aus der Tatsache, dass die intrazelluläre und intramitochondriale Aufnahme, sowie die Aktivierung der verabreichten NRTIs durch Phosphorylierungsvorgänge von Zelltyp zu Zelltyp sehr unterschiedlich ablaufen können. 6. Zwei und mehrere NRTIs können sich in ihrer Toxizität gegenseitig verstärken. 7. Auch unabhängig von mtDNA-Alterationen könnte es zu einer Beeinträchtigung der mitochondrialen Transkription kommen (Mallon 2005, Cossarizza 2005). Mechanismus und klinische Bedeutung dieses Umstandes sind aber noch nicht klar. Die mtDNA-Depletion manifestiert sich klinisch an den folgenden Zielorganen (Abbildung 1): In der Leber kommt es initial zu einer Steatose mit oder ohne erhöhte Serumtransaminasen. Die Steatohepatitis kann bereits unter ddI-Monotherapie auftreten, von einer Laktatazidose begleitet sein und dann zum Leberversagen voranschreiten (Lambert 1990). Die Hepatotoxizität wird insbesondere unter Therapie mit den Dideoxynucleosiden beobachtet, also unter DDI und D4T, aber auch unter AZT. Die hepatische mtDNA-Depletion ist abhängig von der Therapiedauer (Walker 2004a). Lichtmikroskopisch ist die Steatose makro- oder mikrovesikulär, unter dem Elektronenmikroskop findet man abnorme Mitochondrien.
Abbildung 1: Manifestationsmöglichkeiten mitochondrialer Toxizität. Die mit Fragezeichen versehene Symptomatik ist noch unklar. Typisches, jedoch nicht obligates Merkmal der mitochondrialen Toxizität ist eine Erhöhung des Serum-Laktats. Erhöhte Laktatspiegel werden insbesondere unter prolongierter D4T-Therapie beobachtet (Saint-Marc 1999, Carr 2000). Ein synergistischer oder additiver Effekt durch andere NRTIs (insbesondere durch DDI) ist aber wahrscheinlich. Auch Ribavirin und Hydroxyurea führen zu einer verstärkten Toxizität von DDI. Oft bleibt die Hyperlaktatämie asymptomatisch. Falls Symptome auftreten, sind die Beschwerden oft unspezifisch und manifestieren sich mit Nausea, rechtsseitigen Oberbauchbeschwerden oder Myalgien. Die Anionenlücke (Na+ - [HCO3- + Cl-]) ist nicht immer verkleinert (normal 8-16 mmol/l). Daher ist man für die Diagnose auf die logistisch relativ aufwendige Laktatbestimmung angewiesen. Das Venenblut muss im Fluoridröhrchen am nicht gestauten Arm des ruhenden Patienten abgenommen werden und sofort auf Eis ins Labor gebracht werden. Ist die Laktatazidose diagnostiziert, sollten nicht-mitochondriale Ursachen differentialdiagnostisch berücksichtigt werden (Tab. 1). Gleichzeitig muss auch nach Toxizitätszeichen an weiteren Organen gesucht werden. Die mitochondriale Myopathie wurde zuerst unter AZT beschrieben (Arnaudo 1991). Meist erst mehrere Monate nach Einleitung einer ART kommt es zu einer belastungsabhängigen Skelettmuskelschwäche, oft ohne wesentliche Erhöhung der Serum-CK. Die NRTI-toxische Myopathie kann histologisch durch den Nachweis zahlreicher Muskelfasern mit negativer Reaktion in der Cytochrom c-Oxidase Histochemie, sowie durch die elektronenmikroskopische Visualisierung morphologischer Mitochondrienanomalien von der zum Teil simultan vorkommenden HIV-assoziierten Myopathie abgegrenzt werden. Bei letzterer sind Infiltrate mit CD8-T-Lymphozyten typisch. Die Spiroergometrie kann zwar eine niedrige Laktatschwelle und nach Belastungsende eine verzögerte Laktat-Clearance detektieren, die Abgrenzung der mitochondrialen Myopathie gegenüber einem Trainingsmangel ist jedoch durch dieses Verfahren schwierig.
Auch die häufige, vorwiegend symmetrische, sensible und auf die distalen Abschnitte der unteren Extremitäten beschränkte Polyneuropathie ist vor allem mit prolongierter Einnahme von D4T und DDI assoziiert (Simpson 1995, Moyle 1998). Diese mitochondriale Form der Axonschädigung kann von der HIV-assoziierten PNP durch den Nachweis einer Laktaterhöhung mit hinreichender Sensitivität und Spezifität differenziert werden. Zudem tritt die D-Drug-assoziierte Polyneuropathie meist erst nach mehreren Monaten auf, während sich die HIV-assoziierte Polyneuropathie unter Medikation meist nicht verschlechtert. Unter "Lipodystrophie" wird im engeren Sinne eine Änderung des Fettverteilungsmusters unter Langzeit-HAART verstanden (siehe auch Kapitel Lipodystrophie-Syndrom). Das Lipodystrophie-Syndrom setzt sich phänomenologisch zum einen aus einem Fettüberschuss (v.a. im Bereich des Nackens sowie intraabdominell) und zum anderen aus einem subkutanen Fettverlust (im Gesicht v.a. bukkal und temporal, sowie an den Extremitäten) zusammen. Beide Komponenten können unabhängig voneinander, aber auch simultan vorkommen. Nach ART-Beginn beginnt das Fett-Wasting (Lipoatrophie) in der Regel erst nach einem Jahr. Als besonderer Risikofaktor wurde in mehreren randomisierten Studien eine Behandlung mit D4T identifiziert, wobei ein Effekt anderer NRTIs nicht ausgeschlossen und für AZT sogar wahrscheinlich ist. Tatsächlich finden sich unter D4T im subkutanen Fett ultrastrukturelle Anomalien der Mitochondrien und eine mtDNA-Depletion (Walker 2002b). Im Adipozyten bzw. im Fettgewebe führt die prolongierte NRTI-Exposition zur mtDNA-Depletion, zu einer verminderten Expression adipogener Transkriptionsfaktoren, zu vermehrter Apoptose und zu vermindertem Fettgehalt. Zusätzlich kommt es zur Minderexpression bestimmter Adipokine (Adiponektin u.a.). Nach Absetzen von D4T kommt es neben einer Erholung der mtDNA und der Apoptoserate zu einem objektivierbaren, aber quanitativ gering ausgeprägten und langsamen Zuwachs an Subkutanfett (McComsey 2004). Switch-Studien unter Vermeidung von PIs führten dagegen weder zu einer Besserung der Fettgewebsapoptose, noch zu einer Besserung der Lipoatrophie. Die Entstehung der Lipoatrophie ist somit über den Mechanismus der mitochondrialen NRTI Toxizität hinreichend erklärt. Auch im peripheren Blut wurde unter ART eine mtDNA-Depletion nachgewiesen (Côté 2003, Miro 2003). Die funktionellen Konsequenzen auf Lymphozyten sind noch wenig bekannt. Unter DDI kann es unter bestimmten Umständen zu einem Abfall der CD4- und CD8-T-Lymphozyten kommen (Negredo 2004). Mitotisch stimulierte T-Lymphozyten entwickeln unter DDI und anderen NRTIs eine mtDNA-Depletion mit herabgesetzter Proliferationsfähigkeit und erhöhtem Apoptoseindex (Setzer 2004). Somit gibt es Hinweise, dass die mitochondriale Toxizität in Lymphozyten immunsuppressiv ist. Asymptomatische Erhöhungen der Serum-Lipase sind unter HAART zwar nicht selten, allerdings ohne wesentlichen Nutzen in der Vorhersage einer Pankreatitis (Maxson 1992). Eine manifeste Bauchspeicheldrüsenentzündung wurde unter NRTIs (insbesondere unter DDI) mit einer Häufigkeit von 0,8/100 Behandlungsjahren beschrieben. Eine DDI-Reexposition nach Ausheilung kann zu einem Rezidiv führen und sollte daher vermieden werden. Ein mitochondrialer Mechanismus für die Pankreatitis ist nicht bewiesen. Auch eine Erhöhung der Serum-Harnsäure wurde unter Therapie mit Dideoxynukleosiden (DDI und D4T) beobachtet. Eine verminderte ATP-Produktion als Folge der mitochondrialen Toxizität könnte den Purin-Nukleotid-Zyklus ankurbeln und so die Hyperurikämie verursachen (Walker 2006a). Die mitochondriale Nephrotoxizität wird kontrovers beurteilt. Unter Tenofovir kam es unter supraklinischer Dosierung in Tiermodellen zu einem Fanconi-Syndrom mit renalem Phosphatverlust und konsekutiver Osteomalazie (Tenofovir review team 2001). Tenofovir wird als Nukleotid durch einen Anionen-Transporter in die Nierentubuli aufgenommen. Hohe intrazelluläre Konzentrationen könnten die mtDNA-Replikation inhibieren, obwohl Tenofovir an sich nur ein schwacher Hemmer der Polymerase-gamma ist. In Nierenbiopsien fand sich eine mtDNA-Verminderung bei Patienten, die die aus verschiedenen Gründen nicht mehr empfohlene Kombination von TDF+ddI erhalten hatten (Côté 2006). In den Zulassungsstudien konnte eine Nephrotoxizität nicht nachgewiesen werden. Die meisten Folgearbeiten konzentrierten sich auf die Kreatinin-Clearance und das Serum-Phosphat (Izzedine 2005), obwohl aber beim Fanconi-Syndrom eine wesentliche Einschränkung der Kreatinin-Clearance gar nicht zu erwarten ist und das Serum-Phosphat durch homöostatische Mobilisation aus Knochenspeichern unverändert sein könnte. Kürzlich wurden unter Verwendung sensitiverer Methoden eine verminderte renale Phosphatresorption und eine erhöhte alkalische Phosphatase unter Tenofovir nachgewiesen (Kinai 2005). Es existieren auch Berichte über Phosphatdiabetes in Assoziation mit anderen NRTIs. Die derzeit durchgeführte AZT-Prophylaxe zur Verhinderung der vertikalen HIV-Transmission führt bei perinatal exponierten Kindern zu niedrigen mtDNA-Spiegeln in der Plazenta und im Nabelschnurblut (Shiramizu 2003, Divi 2005), zu einer transienten Anämie und zu einer über Monate nachweisbaren Neutropenie, Thrombopenie oder Lymphopenie. Eine französische Kohorte fand eine Häufung mitochondrialer Syndrome (Blanche 1999). Eine deutliche Hyperlaktatämie ist ebenfalls nicht selten und kann nach der Geburt für mehrere Monate persistieren (Noguera 2003). Langzeitstudien sind dringend notwendig (Venhoff 2006). Derzeit gibt es keine Methode, um das individuelle "mitochondriale Risiko" verlässlich vorherzusagen. Die Quantifizierung der mtDNA im Blut ist nicht aussagekräftig. Wahrscheinlich wäre eine Bestimmung der mtDNA in betroffenen Geweben der sensitivste Parameter; dies ist jedoch invasiv und bisher klinisch nicht evaluiert. Bei manifester Symptomatik kann eine Gewebsbiopsie allerdings diagnoseweisend sein. Im Muskel und in anderen Geweben weisen verschiedene Phänomene auf eine mitochondriale Toxizität hin. Dazu zählen höhergradige ultrastrukturelle Anomalien der Mitochondrien, eine Verminderung der histochemischen Aktivität der Cytochrom c-Oxidase bei gleichzeitig vermehrter Succinatdehydrogenase-Aktivität, der Nachweis einer intrazellulären, insbesondere mikrovesikulären Steatose, sowie so genannte Ragged-Red Fibers. Therapie und Prophylaxe der mitochondrialen Toxizität Interaktionen Medikamenteninteraktionen müssen beachtet werden. Vor allem bei DDI ist Vorsicht geboten, da die mitochondriale Toxizität durch Interaktionen mit Ribavirin, Hydroxyurea und Allopurinol verstärkt wird (Ray 2004). Auch unter Tenofovir muss die DDI-Tagesdosis auf 250 mg/die herabgesetzt werden. Ein Metabolit von Brivudin (Zostex®) hemmt die Dihydroorotsäuredehydrogenase (s.u.) und sensibilisiert somit potentiell gegenüber der mitochondrialen Toxizität von NRTIs. Brivudin sollte daher nicht mit antiretroviralen Pyrimidinanaloga kombiniert werden. Negative Auswirkungen auf den Mitochondrienstoffwechsel können auch aus einer Komedikation mit Ibuprofen, Valproinsäure und Acetylsalicylsäure resultieren - diese Substanzen hemmen die mitochondriale Utilisation von Fettsäuren. Acetylsalicylsäure kann so die Mitochondrien schädigen und zu einem Reye-Syndrom führen. Valproinsäure kann eine lebensbedrohliche Laktatazidose triggern. Amiodaron und Tamoxifen inhibieren die mitochondriale ATP-Synthese. Acetaminophen reduziert das antioxidative Glutathion und kompromittiert so die Mitochondrienfunktion indirekt über Radikalmechanismen. Aminoglykoside und Chloramphenicol inhibieren nicht nur die Proteinsynthese der Bakterien, sondern unter bestimmten Umständen auch die Proteinsynthese der den Bakterien ähnlichen Mitochondrien. Adefovir und Cidofovir hemmen die Polymerase-gamma. Auch Alkohol ist ein mitochondriales Toxin. Die wichtigste Intervention ist das Absetzen der für die mitochondriale Toxizität verantwortlichen NRTIs. In randomisierten Studien führte der Ersatz von D4T durch Alternativ-NRTIs zu einer leichten, langsam einsetzenden, aber objektivierbaren Besserung der Lipoatrophie (McComsey 2004, Martin 2004, Moyle 2005). Hingegen führte ein Switch von PIs zu NNRTIs in mehreren Studien nicht zu einer Besserung der Lipoatrophie. Dies unterstreicht die wesentliche Rolle der mitochondrialen Toxizität in der Pathogenese des Fettwastings. Uridin Die einzige Therapie der mitochondrialen Toxizität unter unveränderter NRTI-Therapie besteht in der Gabe von Uridin oder von Uridin-Vorläufersubstanzen. Wie oben erläutert, bewirkt die Hemmung der Atmungskette durch NRTIs auch eine Hemmung der Dihydroorotsäuredehydrogenase (DHODH) (Abbildung 2). Aus der Dysfunktion der DHODH resultiert eine Verminderung der durch dieses Enzym katalysierten Uridinsynthese und damit auch der aus Uridin synthetisierten Pyrimidine. Der verminderte intrazelluläre Pyrimidinpool verstärkt nun die relative Konzentration der mit ihm an der Gamma-Polymerase kompetitierenden und für die Toxizität verantwortlichen Pyrimidinnukleosidanaloga. Ein Circulus vitiosus schließt sich und verstärkt so die Entstehung der mtDNA-Depletion. Durch Gabe von Uridin kann dieser Circulus vitiosus durchbrochen und die Spiegel mitochondrialer DNA angehoben werden. Durch Uridinsubstitution wurden an Hepatozyten sämtliche aus der mtDNA-Depletion resultierende Konsequenzen (Laktatazidose, reduziertes Zellwachstum, Zelltod, Steatose) verhindert, während Vitamine keinerlei Effekt zeigten. In Hepatozyten normalisierte Uridin die Zellfunktion selbst bei fortgesetzter Behandlung mit NRTI-Pyrimidinanaloga (Walker 2003). Uridin führt auch in D4T-exponierten Adipozyten zu einer Normalisierung der Fettspeicherung und der Mitochondrienfunktion (Walker 2006b). Uridin wird selbst in hoher oraler und intravenöser Dosierung gut vertragen (van Groeningen 1986, Kelsen 1997).
Abbildung 2: Wirkmechanismus von Mitocnol (NucleomaxX®) bei mitochondrialer Toxizität. Mit Mitocnol steht ein Nahrungsergänzungsmittel zur Verfügung, das gegenüber reinem Uridin eine ca. 8-fach bessere Uridin-Bioverfügbarkeit hat (Venhoff 2005). Eine randomisierte, plazebokontrollierte Doppelblindstudie wies nach, dass Mitocnol die Lipoatrophie unter fortgesetzter Therapie mit D4T und AZT effektiv bessert (Sutinen 2007). Im Vergleich zu Switchstrategien (also dem Ersetzen von Stavudin und Zidovudin durch andere Virostatika) war der Effekt von Mitocnol auf die Lipoatrophie rascher und deutlich stärker (Abbildung 3). In einer zweiten Studie erwies sich Mitocnol in Bezug auf die vom Patienten und die vom Arzt eingeschätzten Lipoatrophie-Scores ebenfalls als wirksam (McComsey 2005). Die mitochondriale Steatohepatitis wird durch Mitocnol sowohl im Tiermodell als auch beim HIV-Patienten antagonisiert (Walker 2004b, Banasch 2006, Lebrecht 2007). Tierversuche sprechen auch für günstige Effekte von Uridin bei der AZT-induzierten Hämatotoxizität (Sommadossi 1988). Nebenwirkungen von Mitocnol wurden bisher nicht beobachtet. Lediglich in einer Studie wurde eine geringe HDL-Verminderung beobachtet. Ein negativer Einfluss auf die Wirksamkeit der antiretroviralen Therapie wurde bislang weder in vitro, noch in klinischen Studien nachgewiesen (Sommadossi 1988, Koch 2003, McComsey 2005, Sutinen 2007). Mitocnol ist unter dem Handelsnamen NucleomaxX® in Europa als Nahrungsergänzungsmittel anerkannt und kann über Internet (www.nucleomaxX.com) und Apotheken bezogen werden.
Abbildung 3: Subkutanfettzuwachs unter Einsatz von Mitocnol trotz Beibehaltung von D4T und AZT (im Vergleich zu den Ergebnissen NRTI-vermeidender Strategien).
Im Falle einer asymptomatischen Hyperlaktatämie von über 5 mmol/l, einer symptomatischen Hyperlaktatämie (und erst recht bei lebensbedrohlicher) Laktatazidose sollten die NRTIs pausiert werden (Brinkman 2000). Ein Therapieversuch mit Vitamincocktails wird empfohlen, für die Wirksamkeit dieser Intervention in Bezug auf die mtDNA-Depletion gibt es aber weder in vitro noch in klinischen Studien einen Nachweis (Walker 1995, Venhoff 2002). Selbst unter Beachtung sämtlicher Empfehlungen kann es mehrere Wochen dauern, bis sich das Laktat normalisiert. Eine NRTI-Reexposition kann dann unter engmaschigem Monitoring riskiert werden. Die supportive Therapie der Laktaterhöhung ist in Tabelle 2 zusammengefasst.
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