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Maligne Lymphome
Einleitung Maligne Lymphome sind bösartige Erkrankungen des lymphatischen Systems, die rasch und aggressiv wachsen und unbehandelt innerhalb weniger Wochen oder Monate zum Tod führen. Unterschieden wird zwischen dem Morbus Hodgkin (MH) und der großen Gruppe der Non-Hodgkin-Lymphome (NHL). Im Vergleich zur Normalbevölkerung sind HIV-Patienten von allen Lymphom-Arten deutlich häufiger betroffen (siehe Tabelle 1) - das höchste Risiko besteht für aggressive NHL der B-Zell-Reihe. Durch HAART ist die Inzidenz zurückgegangen, jedoch nicht so eindrucksvoll wie beim Kaposi-Sarkom oder den meisten OIs (Clarke 2001, Little 2001), so dass der relative Anteil der Lymphome an allen AIDS-Erkrankungen zunimmt. Der Rückgang zeigt sich vor allem bei Subtypen, die oft erst bei massivem Immundefekt auftreten (Kirk 2001). In einigen HIV-Kohorten haben maligne Lymphome das Kaposi-Sarkom als häufigstes Malignom überholt. In der EuroSIDA-Studie stieg der Anteil maligner Lymphome an den AIDS-Erkrankungen von weniger als 4 % in 1994 auf 16 % in 1998 (Mocroft 2000). In Frankreich waren Lymphome im Jahr 2000 an 11 % aller Todesfälle bei HIV-Patienten beteiligt (Bonnet 2004). 
Maligne Lymphome sind bei HIV-infizierten Patienten biologisch sehr heterogen. Häufigkeit und Ausmaß von onkogenen Mutationen oder von Zytokin-Dysregulationen differieren ebenso wie der histogenetische Ursprung der malignen Zellen (Porcu 2000). Sehr variabel ist zudem die Assoziation mit EBV und anderen onkogenen Viren wie HHV-8 oder SV40. Auch das Ausmaß des Immundefektes variiert. Während Burkitt-Lymphome und der Morbus Hodgkin sich häufig auch noch bei gutem Immunstatus finden, sind bei immunoblastischen und insbesondere bei primären ZNS-Lymphomen (PZNSL) schwere Immundefekte die Regel. Allerdings teilen HIV-assoziierte Lymphome - sowohl NHL als auch MH - zahlreiche klinische Eigenschaften. Charakteristisch sind ein meist aggressives Wachstum, ein bei Diagnose meist fortgeschrittenes Stadium mit häufig extranodalen Manifestationen, ein geringeres therapeutisches Ansprechen, eine hohe Rezidivrate sowie eine insgesamt ungünstige Prognose (Levine 2000). Die Therapie maligner Lymphome ist auch im HAART-Zeitalter problematisch. Eine aggressive Chemotherapie bei bestehendem Immundefekt ist zwar bei vielen Patienten möglich - sie ist jedoch komplikationsreich und bedarf einer engen Zusammenarbeit zwischen HIV-Medizinern und hämatologisch-onkologisch erfahrenen Ärzten. Im Folgenden werden systemische NHL, das PZNSL und der Morbus Hodgkin gesondert besprochen. Ebenfalls erwähnt werden soll der Morbus Castleman als eigenständige Entität, obwohl er eigentlich nicht zu den malignen Lymphomen zählt. Niedrig-maligne (indolente) NHL sind bei HIV-Patienten so selten, dass auf sie hier nicht eingegangen werden soll - ihre Therapie sollte sich im HAART-Zeitalter an den Empfehlungen für HIV-negative Patienten orientieren. Systemische Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) Die enge Assoziation zwischen systemischen NHL und AIDS ist lange bekannt - nur rund ein Jahr nach der AIDS-Erstbeschreibung und noch vor der Entdeckung von HIV selbst wurden bereits die ersten Fälle publiziert (Ziegler 1982). Bereits seit 1985 sind hochmaligne B-Zell-NHL AIDS-definierend. HIV-assoziierte NHL haben zu weit über 90 % B-Zellen als Ursprungszelle. Sie sind fast immer hochmaligne, und es dominieren zwei histologische Typen: Nach der WHO-Klassifikation sind dies zum einen Burkitt-Lymphome, die etwa 30-40 % der Fälle ausmachen, zum anderen in 40-60 % diffus-großzellige B-Zell-Lymphome. Unter den diffus-großzelligen NHL werden die centroblastischen und immunoblastischen Lymphome zusammengefasst. Ein relativ großer Teil HIV-assoziierter Lymphome (bis zu 30 %) kann allerdings auch von Referenzpathologen nicht weiter klassifiziert werden. Ein kleiner Teil der NHL (1-3 %) wird als Primary Effusion- oder Body-Cavity-Lymphom bezeichnet und bildet eine weitgehend eigenständige Entität (s.u.). Die Prognose von Patienten mit NHL war in der Prä-HAART-Ära schlecht und betrug, je nach Studie, zwischen 6 und 9 Monaten (Levine 2000). Im Zeitalter von HAART hat sich dies deutlich geändert. Ob sich auch das klinische bzw. pathologische Spektrum der NHL wandelt, ist derzeit noch offen. Leitsymptom sind Lymphknotenschwellungen. Die Lymphome sind derb, nicht oder schwer verschieblich und indolent. Ein großer Teil der Patienten befindet sich zum Zeitpunkt der Diagnose in fortgeschrittenen Stadien der Lymphomerkrankung. Ann Arbor-Stadien III-IV sind fast die Regel, und eine B-Symptomatik mit Fieber, Nachtschweiß und/oder Gewichtsabnahme liegt in der Mehrzahl der Fälle (60-80 %) vor. Allgemeine Schwäche, deutliches Krankheitsgefühl und ein rascher körperlicher Verfall sind ebenfalls häufig zu beobachten. Neben den Lymphomen besteht oft auch ein extranodaler Befall, der nicht selten groteske Ausmaße annimmt. In unserer eigenen Kohorte von 203 Patienten hatten 81 % der Patienten mindestens einen extranodalen Fokus (Hoffmann 2003). Ob Orbita, Hoden, Herz, Mammae, Blase, Niere, Muskulatur, Knochen - alle nur erdenklichen Körperregionen können betroffen sein. Magen-Darm-Trakt, Leber, Knochenmark und der HNO-Bereich sind besonders häufig befallen. Auch ein sekundärer ZNS-Befall kommt oft vor. Bei extranodalem Befall treten zusätzlich Symptome in Abhängigkeit von der Lokalisation auf. Diese sind z. B. abdominale Schmerzen durch eine Vergrößerung von Leber und Milz, Blutungen oder Ileus-Symptomatik bei Darmbefall, Knochenschmerzen durch eine Infiltrationen des Skeletts oder Kopfschmerzen bei Hirnbefall. Diagnostik Wichtig ist die zügige histologische Diagnose. Sofern nicht eine Knochenmarksstanze die Diagnose bereits gesichert hat, sollte ein Lymphknoten (zum Beispiel axillär oder inguinal) extirpiert werden. Die bloße Punktion eines Lymphknotens reicht oft nicht aus, um den Subtyp zu bestimmen. Wichtig ist, dass das Material an ein pathologisches Labor mit besonderer Erfahrung geschickt wird (hiv.net vermittelt gerne Adressen!). Die pathologische Basisdiagnostik sollte Informationen zum Subtyp (Burkitt?), zur Proliferationsrate und zum Expressionsprofil (in jedem Fall: CD20, wünschenswert: CD10, CD138, MUM-1) enthalten, da sich daraus durchaus therapeutische Konsequenzen ergeben können (siehe unten). Für den Behandler ist es wichtig, eine pathologische Diagnose nicht kritiklos zu übernehmen, sondern sie mit dem Pathologen zu diskutieren, insbesondere wenn angesichts des klinischen Bildes Zweifel bestehen. Cave Fehldiagnosen! Typisches Beispiel ist die Diagnose eines hochmalignen T-Zell-Lymphoms. Diese darf, sofern sie nicht aus einer Referenzpathologie stammt, getrost angezweifelt werden, da sich hinter T-Zell-Infiltraten eine Vielzahl anderer (meist infektiöser) Erkrankungen verbergen kann. Alle Patienten mit NHL sollten zügig ein "Staging" im Sinne der Ann-Arbor-Klassifikation bekommen (Tab. 2a und 2b).
Zur Basisdiagnostik bzw. Staging zählen Röntgen-Thorax, Abdomen-Sonografie, Knochenmarks-Stanze (eine Punktion genügt nicht!) und CTs von Hals, Thorax und Abdomen. Neben aktuellem Immunstatus und Viruslast sollten mindestens Blutbild, Blutsenkung, CRP, Harnsäure, LDH, Leber- und Nierenwerte sowie die Elektrolyte bestimmt werden. EKG und Echokardiografie sind vorab ebenfalls wichtige Untersuchungen. Nur so ist im weiteren Verlauf die Objektivierung möglicher Kardiotoxizität der Chemotherapie (Anthracycline!) möglich. Vor Bleomycin-haltigen Regimen sollte die Lungenfunktion untersucht werden.
Nach zwei Zyklen Chemotherapie sollte ein Restaging den Therapieerfolg objektivieren. Das Restaging sollte sich an der initialen Lymphom-Lokalisation orientieren. Nach Abschluss der Chemotherapie ist ein komplettes Restaging mit Knochenmarksstanze (wenn anfänglich ein Befall vorlag) und allen CTs notwendig. Bei einer Vollremission sind zunächst in dreimonatigen Abständen Restaging-Untersuchungen zu empfehlen. Die Intervalle können nach einem Jahr auf sechs Monate und nach zwei Jahren auf zwölf Monate ausgedehnt werden. Rezidive nach mehr als drei Jahren sind selten. In fortgeschrittenen Stadien (Ann Arbor III-IV) und bei HNO-Lokalisation sollte zu Beginn der systemischen Chemotherapie noch Liquor punktiert werden, um eine meningeale Beteiligung auszuschließen. Dabei können prophylaktisch 15 mg Methotrexat intrathekal appliziert werden. Ob und wann dieses (unter Onkologen weithin akzeptierte) Vorgehen wirklich einen Benefit bringt, ist allerdings nie in kontrollierten Studien gezeigt worden. Zu weiteren Details zur Therapie AIDS-assoziierter NHL können auch die Behandlungsgrundsätze der DAGNÄ (http://www.hiv.net/link.php?id=259) hinzugezogen werden. Wegen der raschen Generalisation sind auch "frühe Stadien" selten begrenzt. Das tatsächliche Stadium wird oft unterschätzt - jedes aggressive HIV-assoziierte Lymphom sollte daher unter kurativem Ansatz und primär systemisch mit einer Chemotherapie behandelt werden. Eine alleinige Operation, aber auch eine Radiatio reicht nicht aus. Wegen der Aggressivität der Lymphome sollte mit der Therapie zügig begonnen werden. Gerade mit dem Staging darf man keine Zeit vertrödeln. Die notwendigen Untersuchungen sollten nach einer Woche abgeschlossen sein. In Deutschland wird bei diffus-großzelligen NHL seit vielen Jahren vorwiegend das CHOP-Regime (meist 4-6 Zyklen, siehe Tabelle) verwendet. CHOP ist die Abkürzung für eine Polychemotherapie mit den Zytostatika Cyclophosphamid, Adriamycin (Hydroxydoxorubicin), Vincristin (Oncovin®) und Prednisolon. Bislang gibt es kein anderes Chemotherapie-Regime, das einen überzeugenden Vorteil gegenüber CHOP gezeigt hat. CHOP kann ambulant verabreicht werden und wird recht gut vertragen. Gegeben werden sollten mindestens 4 Zyklen, möglichst 2 Zyklen über das Erreichen der Vollremission (CR = complete remission) hinaus. Das dreiwöchige CHOP-Standardschema ("CHOP 21") ist in der Tabelle 3 abgebildet. Angesichts der Erfolge mit "CHOP 14" bei älteren HIV-negativen Patienten (Pfreundschuh 2004) kann "CHOP 21" auch gestrafft werden: Bei "CHOP 14" wird durch den Einsatz des Wachstumsfaktors G-CSF (zum Beispiel Filgastrim 30-48 Mio. Einheiten bzw. Neupogen® 300/480 μg tδglich subkutan an den Tagen 4 bis 13) die Neutropenie-Dauer verkürzt. Dadurch werden Therapieintervalle von zwei statt bislang drei Wochen möglich. Dieses Vorgehen verkürzt nicht nur die Phase erhöhter Infektanfälligkeit, sondern erhöht auch gleichzeitig die Dosisintensität der Chemotherapie pro Zeit. Allerdings gibt es hierzu für HIV-Patienten noch keine vergleichenden Daten. Wir haben bislang recht gute Erfahrungen mit diesem Vorgehen gemacht - bei den meisten HIV-Patienten ist die Verkürzung der Intervalle möglich.Als adjuvante Therapie empfehlen wir - unabhängig von der CD4-Zellzahl - Cotrimoxazol bis einen Monat nach Ende der Chemotherapie (960 mg dreimal pro Woche). Die Mundschleimhaut sollte mit Mundspüllösungen und antimykotisch mit Amphotericin-Topika (zum Beispiel Ampho-Moronal®-Lutschtabletten) behandelt werden. Wichtig ist die gute Compliance der Patienten. Während der Chemotherapie sind mindestens zweimal pro Woche Kontrollen von Patientenstatus, Blutbild, Leber- und Nierenwerten erforderlich. Die Therapie wird entsprechend dem Zeitplan in voller Dosis fortgesetzt, wenn am Tag der geplanten Therapiefortsetzung die Leukozyten nach Durchschreiten des Nadirs wieder über 3.000/µl und die Thrombozyten über 80.000/µl betragen. Die Patienten sollten gut aufgeklärt sein, täglich Temperatur messen und angehalten werden, sich vor allem bei Fieber umgehend vorzustellen. 
Rituximab bei HIV-Infektion? Die Einführung des monoklonalen CD20-Antikörpers Rituximab (MabThera®) war einer der größten Fortschritte in der Onkologie in den letzten Jahren. Bei zahlreichen Lymphomen hat dieser Antikörper, der hochspezifisch an CD20-positive B-Zellen bindet (CD20 wird auf den meisten Lymphom-Zellen exprimiert), das Ansprechen und die Response-Dauer konventioneller Chemotherapien erheblich verbessert. Eine Kombination aus CHOP und Rituximab ("R-CHOP") ist inzwischen bei vielen Lymphomen Standard. Gewöhnlich wird Rituximab gut vertragen, allerdings kommt es meist zu einer länger andauernden B-Zell-Depletion, gelegentlich auch zu schweren Neutropenien (Voog 2003). Ob Rituximab bei HIV-Patienten einen ähnlich großen klinischen Benefit hat wie bei HIV-negativen Patienten mit B-Zell-Lymphomen, ist nicht geklärt. Die Resultate von AMC 010, einer multizentrischen, prospektiven und randomisierten US-Studie haben zumindest Zweifel aufkommen lassen (Kaplan 2005). Insgesamt 143 Patienten mit CD20-positivem AIDS-NHL wurden auf CHOP oder auf R-CHOP (Rituximab in der üblichen Dosis von 375 mg/m2 zum Tag 1 mit einer monatlichen Erhaltungstherapie für drei Monate im Anschluss an die Chemotherapie) randomisiert. Alle Patienten erhielten neben der Chemotherapie auch G-CSF, eine Cotrimoxazol-Prophylaxe sowie eine AZT-freie HAART. Beide Gruppen unterschieden sich zur Baseline allenfalls geringfügig. In der Rituximab-Gruppe lagen die CD4-Zellen etwas, aber nicht signifikant niedriger (128 versus 158 CD4-Zellen/µl). Hinsichtlich anderer Parameter wie Histologie, Stadien usw. gab es keine nennenswerten Unterschiede. Auch die geplanten CHOP-Zyklen wurden in beiden Gruppen mit der gleichen Intensität durchgezogen, in beiden Gruppen waren nur geringe Dosisreduktionen notwendig. Die wesentlichen Resultate: Beide Gruppen unterschieden sich weder hinsichtlich der Dauer der Response noch hinsichtlich des ereignisfreien oder des Gesamt-Überlebens. Aber: Neutropenien und Infektionsereignisse, insbesondere schwere, waren in der Rituximab-Gruppe signifikant häufiger. Von insgesamt 15 Patienten, die an einer Infektion verstarben, hatten 14 Patienten Rituximab erhalten. Die Todesursachen waren meist Septikämien mit unterschiedlichen Keimen - sowohl gramnegative als auch grampositive Bakterien wurden nachgewiesen. Die Todesfälle traten zum großen Teil (8/15) während der ersten beiden Zyklen auf, allerdings gab es immerhin 6 Fälle während der Rituximab-Erhaltungstherapie im Anschluss an die Chemotherapie. Die Todesfälle traten in allen Zentren auf, waren also nicht auf eines mit einer möglicherweise geringeren Expertise beschränkt. Ein weiterer Risikofaktor für "Tod durch Infektion" waren niedrige CD4-Zellen zur Baseline - 8/13 Patienten hatten weniger als 50 CD4-Zellen/µl. Die Ursache für diese hohe Rate an schweren Infektionen ist bislang unklar. Pathophysiologisch scheint zumindest denkbar, dass sich bei bestehendem T-Zell-Defekt, wie er bei HIV-Patienten zu finden ist, eine lang anhaltende, Rituximab-induzierte B-Zell-Depletion bzw. Hypoglobulinämie besonders ungünstig auswirkt (Miles 2005). Nach diesen Daten scheint Rituximab auf den ersten Blick keinen signifikanten Wirkungsvorteil bei HIV-Patienten mit aggressiven Lymphomen zu haben, und wenn es doch einen gibt, wird dieser durch eine erhöhte Infektionsgefahr wieder aufgehoben. In einer weiteren Studie aus Italien, in der Rituximab zu CDE (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Etoposid) gegeben wurde, traten in 8 % der Patienten tödliche infektiöse Komplikationen auf (Spina 2005). Eine französische Studie ergab dagegen keine erhöhten Infektionsraten und CR-Raten bis zu 77 % (Boue 2006). Nach unserer Auffassung sollte Rituximab bei HIV-Lymphomen derzeit möglichst nur innerhalb von Studien oder nur bei gering immunsupprimierten HIV-Patienten verwendet werden. Es ist außerdem dringend notwendig, weitere Daten zu gewinnen. Zu diesem Zweck wurde für Deutschland ab 2006 eine multizentrische Kohortenstudie aufgelegt, in die möglichst viele Patienten aufgenommen werden sollten, Kontakt über den Autor, ifi Hamburg, Telefon 040 1818853780. Intensivere Chemotherapien als Standard-CHOP Nachdem frühere Studien für intensive Chemotherapien ein unverhältnismäßig hohes Risiko infektiöser bzw. toxischer Komplikationen gezeigt hatten (Kaplan 1997), wurden HIV-Patienten lange eher zurückhaltend und oft mit dosisreduzierten Schemata therapiert. Im HAART-Zeitalter scheint sich das zu ändern. In prospektiven Studien zeigte sich, dass die Tolerabilität der Chemotherapie durch HAART verbessert wird (Powles 2002, Sparano 2004). In den letzten Jahren wurden immer wieder kleine Pilotstudien publiziert, in denen HIV-Patienten mit modifizierten CHOP-Regimen behandelt worden. So gab es Studien, in denen Doxorubicin als liposomales Caelyx® gegeben (Levine 2004) oder die Dosen vom Cyclophosphamid erhöht wurden (Costello 2004). Auch CDE, ein Regime, bei dem mit mehrtägigen Infusionen potentielle Chemotherapie-Resistenzen der Lymphomzellen überwunden werden sollen, wird immer wieder propagiert (Sparano 2004). Die CR-Raten in diesen Studien lagen zwischen 50 und 75 %. Ob diese neuen Ansätze, die immer wieder für Aufsehen sorgen, tatsächlich besser sind als CHOP, bleibt daher Spekulation. Außerhalb von Studien sind sie aus unserer Sicht nicht gerechtfertigt. Sogar Stammzelltransplantationen sind bei HIV-infizierten Patienten inzwischen möglich - ein früher fast undenkbares Szenario. Hohe, myeloablative Chemotherapie-Dosen in Kombination mit HAART werden erstaunlich gut toleriert (Gabarre 2000+2004, Kang 2002, Re 2003, Krishnan 2005). Auch bei HIV-Patienten mit Burkitt-Lymphomen wurden intensivere Protokolle, die ursprünglich für HIV-negative Patienten entwickelt wurden, erfolgreich angewendet (s. unten). Die entscheidende Frage zu intensiveren Chemotherapien bei HIV-infizierten Patienten ist damit heute nicht mehr, ob man sie anwenden kann, sondern wer sie tatsächlich benötigt bzw. von der Dosiserhöhung profitiert. HAART und die klassischen Risikofaktoren Der Effekt von HAART auf die Prognose HIV-assoziierter NHL ist auf den ersten Blick widersprüchlich. Mindestens vier große Kohortenstudien (Conti 2000, Levine 2000, Matthews 2000, Chow 2001) führten zu ernüchternden Resultaten. Diesen Daten widerspricht eine Vielzahl meist kleiner, dafür detailliert analysierter und teilweise prospektiver Studien. Sie zeigten ausnahmslos eine deutlich verbesserte Prognose durch HAART (Thiessard 2000, Antinori 2001, Besson 2001, Ratner 2001, Powles 2002, Vilchez 2002, Navarro 2003, Vaccher 2003, Sparano 2004). Neben der Überlebenszeit waren in einigen Studien auch das krankheitsfreie Überleben, die Ansprechraten und sogar die Verträglichkeit der Chemotherapie verbessert. Während bei HIV-Patienten die für das Überleben "klassischen" NHL-Risikofaktoren (u.a. Ann Arbor Stadium, LDH, Lebensalter, Karnofsky-Index) in der prä-HAART-Ära ohnehin schon weniger Bedeutung hatten als die HIV-relevanten Faktoren (CD4-Zellen, AIDS in der Vorgeschichte), verlieren auch letztere vermutlich an Bedeutung (Hoffmann 2003, Lim 2005). In unserer eigenen multizentrischen Kohorte mit über 200 Patienten war der immunologisch-virologische HAART-Erfolg ein ganz wesentlicher und unabhängiger Faktor für die Prognose der Patienten (Hoffmann 2003). Dieses galt auch für Patienten mit noch recht gutem Immunstatus (> 200 CD4-Zellen/μl zum Zeitpunkt des Lymphoms). Prδexistente klinische Risikofaktoren mit außerdem nur relativ schwacher prädiktiver Relevanz waren in unserer Kohorte lediglich ein extranodaler Befall und AIDS in der Vorgeschichte. In einer histologischen Analyse war allerdings auch ein Postkeimzentrumsprofil mit einer schlechten Prognose assoziiert (Hoffmann 2005). Praktisch bedeutet dies: Bei einem therapienaiven Patienten müssen die Heilungschancen auch bei einer sonst ungünstigen Ausgangslage (Lymphom und/oder HIV weit fortgeschritten) nicht unbedingt schlecht sein. Jeder Patient sollte möglichst rasch mit HAART beginnen, auch bei nur mäßigem Immundefekt. Die Chemotherapie sollte einen kurativen Ansatz verfolgen, und die Dosen sollten nach Möglichkeit nicht reduziert werden. Um weitere Daten zu gewinnen, sollten alle Patienten in die deutsche Kohortenstudie aufgenommen werden (Telefon/Kontakt siehe oben). Bei bereits laufender, suffizienter HAART sollte diese während der Chemotherapie möglichst beibehalten werden. Je nach Resistenzlage ist allerdings zu überlegen, ob nicht AZT (Myelotoxizität!) und D4T/DDI (Polyneuropathie, insbesondere bei Kombination mit Vincristin!) ersetzt werden können. Bei therapienaiven Patienten kann während der ersten ein oder zwei CHOP-Zyklen noch mit HAART gewartet werden. Manche Behandler warten aus Sorge um Interaktionen und kumulative Toxizitäten lieber das Ende der Chemotherapie ab (Little 2003). Nach unserer Meinung ist dies nicht notwendig. Die Wahl der antiretroviralen Substanzen ist allerdings nicht einfach. D4T/DDI und AZT sollten aus Toxizitätsgründen (s. o.) vermieden werden. Die Abacavir-Hypersensitivitätsreaktion (Krankheitsgefühl! Fieber!) kann unter laufender Chemotherapie differentialdiagnostische Probleme bereiten, bei Tenofovir sollte die Niere sehr sorgfältig überwacht werden. Über die möglichen Interaktionen von PIs und NNRTIs mit Cyclophosphamid und anderen Zytostatika ist nur wenig bekannt. Zumindest bei Doxorubicin scheinen sie sich allerdings in Grenzen zu halten (Toffoli 2004). Bei therapienaiven Patienten ohne Hinweise auf Resistenzen und renale Vorschäden favorisieren wir eine Kombination aus Tenofovir, 3TC/FTC und einem NNRTI. Diese wird recht gut vertragen und hat eine niedrige Pillenzahl und ein geringes Interaktionsrisiko. Sofern ein geboostertes PI-Regime favorisiert wird, sollten die PI-Spiegel regelmäßig bestimmt werden. Burkitt- oder Burkitt-like-Lymphome: Die besonders hohe Proliferationskinetik bzw. Aggressivität der Burkitt-Lymphome ist auch bei HIV-negativen Patienten ein Problem. Hier reicht CHOP nicht aus (Trümper 2001). Obwohl unklar ist, ob sich diese Erfahrungen auf HIV-Patienten mit Burkitt-Lymphomen übertragen lassen, sind viele Kliniken dazu übergegangen, diese Patienten intensiver zu behandeln. Meist wird ein modifiziertes, dosisadaptiertes Protokoll der Deutschen ALL-Studiengruppe (GMALL) zur Behandlung von Burkitt-NHL/B-ALL (B-ALL-Protokoll) eingesetzt. Dieses besteht aus einer Vorphase mit Cyclophosphamid und Dexamethason, gefolgt von jeweils dreimaliger Gabe des Blocks A (MTX, Vincristin, Ifosfamid, Teniposid, Ara-C, intrathekale Gabe von MTX, Dexamethason und Ara-C) und des Blocks B (MTX, Vincristin, Cyclophosphamid, Doxorubicin). Vorläufige Daten zeigen eine bessere Ansprechrate als durch CHOP (Hoffmann 2006) und vergleichbare Raten wie bei HIV-negativen Patienten (Oriol 2003). Allerdings handelt es sich bei dem B-ALL-Protokoll um eine sehr intensive Chemotherapie, die nicht ambulant verabreicht werden kann. Eine mehrtägige stationäre Aufnahme mit einer konsequenten, engmaschigen Überwachung der Patienten ist notwendig. Zentren ohne Erfahrung mit dem B-ALL-Protokoll sollten es auch bei HIV-Patienten nicht anwenden. Neben dem B-ALL-Protokoll ist noch von anderen intensiven Therapien berichtet worden, die in Deutschland allerdings kaum angewendet werden (Cortes 2002, Wang 2003). Wesentliches Problem der meisten Studien ist, dass eine Kontrollgruppe fehlt. Eine randomisierte Studie gibt es nicht. Allerdings mehren sich die Hinweise, dass konventionell behandelte Patienten mit Burkitt-Lymphom auch im HAART-Zeitalter eine schlechte Prognose haben (Conti 2000, Lim 2005, Spina 2005). Obgleich dies nicht von allen Arbeitsgruppen bestätigt wurde (Bower 2005), sollte daher bei jedem Patienten mit Burkitt-Lymphom eine intensive Therapie erwogen werden. Ein schlechter Immunstatus und sogar eine gleichzeitig bestehende opportunistische Infektion muss dabei nicht unbedingt ein Hindernis sein (Lehmann 2005). Plasmablastische Lymphome: Sind eine relativ neue Entität bei HIV-Patienten. Plasmablastische Lymphome gehören wahrscheinlich zu den diffus großzelligen NHL, haben jedoch einen ganz eigenen Immunphänotyp, der meist einer Postkeimzentrumszelle entspricht - Marker für das B-Zell-Antigen CD20 sind negativ, der Plasmazell-reaktive Antikörper VS38c und auch CD138 sind hingegen positiv (Brown 1998, Teruya-Feldstein 2004). Die Mundhöhle gilt als Prädilektionsstelle (Gaidano 2002), allerdings kommen auch extraorale Manifestationen vor (Chetty 2003). Es besteht eine enge Assoziation mit einer HHV-8-Infektion. Plasmablastische Lymphome haben wie die Burkitt-Lymphome eine sehr hohe Proliferationsrate und wachsen hochaggressiv. Neuere Daten zeigen, dass sich die früher sehr schlechte Prognose durch HAART deutlich gebessert hat (Teruya-Feldstein 2004, Lester 2004). Wir konnten in einer Arbeit an 89 NHL zeigen, dass ein Postkeimzentrumsprofil, wie es sich bei den plasmablastischen Lymphomen häufig findet, unabhängig mit einer schlechten Prognose assoziiert ist (Hoffmann 2005). Nach unserer Meinung sollten die Patienten daher eine intensivere Therapie als CHOP erhalten. Primary-Effusion-Lymphome (PEL): Ebenfalls ein therapeutisches Problem ist die relativ seltene Entität der so genannten Primary-Effusion-Lymphome, auch Body-Cavity-Lymphome genannt (Carbone 1997+2000). Diese Lymphome sind oft histologisch nur sehr schwer zu diagnostizieren. Eine sichtbare Tumormasse fehlt meistens, so dass die malignen Zellen nur in Körperhöhlen wie Pleura- oder Perikard-Spalt oder peritoneal zu finden sind. Histologisch bestehen Ähnlichkeiten mit immunoblastischen und anaplastischen Zellen mit einem Non-B-Non-T-Phänotyp. Jeder Pleura- oder Perikarderguss eines HIV-Patienten, in dem sich maligne Zellen finden, ist verdächtig auf ein PEL. Dem beteiligten Pathologen sollte der Verdacht auf ein PEL unbedingt mitgeteilt werden. Charakteristisch ist die enge Assoziation mit dem Herpesvirus HHV-8, das in den Zellen nachweisbar ist und für ein relativ typisches Genexpressionsprofil sorgt (Simonelli 2005, Fan 2005). Neuerdings wurde über eine solitäre Variante berichtet, die weder morphologisch noch immunphänotypisch von den klassischen PEL-Typen unterscheidbar ist (Chadburn 2004). Das Ansprechen auf CHOP ist meist schlecht und die Prognose im Vergleich zu centroblastischen NHL ungünstig (Simonelli 2003). Therapien mit Foscavir oder Cidofovir sind experimentell. Fallbeispiele mit Vollremission unter alleiniger HAART wurden beschrieben (Boulanger 2001, Hocqueloux 2001). Wir haben allerdings zwei PEL-Patienten gesehen, die auch trotz HAART und CHOP nach nur wenigen Monaten im Progress verstarben. Kürzlich wurde über eine kombinierte Chemotherapie mit Hochdosis-Methotrexat berichtet, mit der immerhin bei 3/7 Patienten eine offensichtlich dauerhafte Vollremission erzielt werden konnte - angesichts der sonst schlechten Prognose ein beachtliches Ergebnis und ein Ansatz, der weiter verfolgt werden sollte (Boulanger 2003). Andererseits gibt es Berichte, in denen auch intensive Therapien erfolglos waren (Waddington 2004). Rezidivtherapie, Stammzelltransplantation Derzeit können keine allgemeinen Empfehlungen zur Rezidivtherapie bei NHL gegeben werden. Die Prognose bei rezidiviertem NHL ist insgesamt schlecht. Eine Arbeitsgruppe aus den USA berichtete über recht gute Erfahrungen mit dem ESHAP-Protokoll (Etoposid, Methylprednisolon, Ara-C, und Cisplatin) - das vielfach verwendete DHAP-Regime scheint hingegen wirkungslos zu sein (Bi 2001). Salvage-Monotherapien mit Mitoguazon oder liposomalen Daunorubicin sind zwar gut verträglich, aber rein palliativ (Levine 1997, Tulpule 2001). Geprüft werden sollte immer, ob Patienten mit einem Lymphom-Rezidiv prinzipiell für eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) in Frage kommen. Bei der SCT kann die Chemotherapie durch eine vorherige Gewinnung von pluripotenten Stammzellen (eigene Zellen: autolog; fremde: allogen) in ihrer Intensität deutlich erhöht werden. Im Anschluss an die myeloablative Chemotherapie werden den Patienten die Stammzellen reinfundiert. Weltweit sind bislang weit über 70 Fälle beschrieben worden (Gabarre 2000+2004, Re 2003, Krishnan 2005, Serrano 2005), darunter sogar einige allogene SCT (Kang 2002). In Deutschland gibt es mit ASCT inzwischen bei etwa 5-10 HIV-Patienten Erfahrungen, wir haben kürzlich den ersten Fall publiziert (Hoffmann 2006). Das entscheidende Problem ist derzeit vor allem noch ein logistisches, nämlich die aufwändige Aufbewahrung der Stammzellen, an die strenge Sicherheitsanforderungen gestellt werden. Eine Aufbewahrung potentiell infektiösen HIV-Materials zusammen mit den Stammzellen nicht infizierter Patienten in den üblichen Kühl-Tanks ist nicht erlaubt - ein (teurer) Extra-Tank wird benötigt. Deswegen sind in Deutschland nur sehr wenige Zentren imstande, HIV-infizierte Patienten zu transplantieren, wie zum Beispiel die Universität Kiel oder das Allgemeine Krankenhaus St. Georg (Vermittlung von Patienten via hiv.net oder Tel 040 181885-3780 jederzeit möglich!). Literatur
Primäre ZNS-Lymphome (PZNSL) sind eine späte Komplikation der HIV-Infektion und traten früher bei bis zu 10 % der AIDS-Patienten auf. Verglichen mit systemischen Lymphomen ist die Inzidenz der PZNSL in den letzten Jahren ganz erheblich zurückgegangen. PZNSL sind in fast 100 % der Fälle EBV-assoziiert (Camilleri-Broet 1997) und histologisch meist diffus-großzellige Non-Hodgkin-Lymphome. Die CD4-Zellen liegen bei Diagnose fast immer unter 50/μl. In der prä-HAART-Ära hatte das PZNSL unter den AIDS-definierenden Erkrankungen die schlechteste Prognose mit einer medianen Überlebenszeit von unter drei Monaten (Fine 1993). In den letzten Jahren hat sich dieses düstere, oft von therapeutischem Nihilismus geprägte Bild gewandelt. Im HAART-Zeitalter sind Überlebenszeiten von mehreren Jahren und sogar Heilungen möglich geworden (Hoffmann 2001). Je nach Lokalisation und Größe bestehen unterschiedliche neurologische Störungen. Epileptische Anfälle können die Erstmanifestation sein. Persönlichkeitsveränderungen, Vigilanzstörungen, Kopfschmerzen und fokale Defizite wie Paresen sind ebenfalls häufig. Fieber fehlt dagegen meistens. Da die Patienten fast immer stark immunsupprimiert sind, können konstitutionelle Symptome mitunter den Blick auf das eigentliche Problem versperren. Ein cranielles CT oder (besser) MRT sollte zügig gemacht werden. Die meist singulären Herde nehmen Kontrastmittel auf, zeigen ein geringes bis mäßiges Ödem und sind oft nur wenig raumfordernd. Die wichtigste Differentialdiagnose ist die zerebrale Toxoplasmose. Ein solitärer Herd mit wenig Ödem spricht eher für ein PZNSL. Allerdings kommen oft auch 2-4 Läsionen vor, die meist relativ groß sind (über 2 cm im Durchmesser). Mehr als vier Läsionen eines PZNSL sind selten. Neben einer aktuellen Toxoplasmose-Serologie, die, sofern sie negativ ist, eine Toxoplasmose eher unwahrscheinlich macht, sollte auch eine aktuelle CD4-Zellzahl vorliegen. Je besser der Immunstatus, umso unwahrscheinlicher wird das PZNSL. In unserer eigenen Kohorte hatten weniger als 20 % der Patien ten zum Zeitpunkt der Diagnose mehr als 50 CD4-Zellen/μl. Oberhalb von 100 CD4-Zellen/μl wird allerdings auch eine zerebrale Toxoplasmose unwahrscheinlich.Neben der körperlichen Untersuchung sollte mit einem diagnostischen Mindestprogramm (Röntgen-Thorax und Abdomen-Sonografie) geklärt werden, ob es sich um einen sekundären ZNS-Befall eines systemischen Lymphoms handelt. Dazu sollte immer auch eine Funduskopie zum Ausschluss einer okulären Beteiligung (bis zu 20 %) gehören. Neben der zerebralen Toxoplasmose kommen differentialdiagnostisch u. a. Abszesse, Glioblastome und zerebrale Metastasen solider Tumoren in Betracht. Bei fehlendem Hirndruck ist eine Liquorpunktion sinnvoll, um maligne Zellen nachzuweisen. Mit einer positiven EBV-PCR im Liquor lässt sich zudem der PZNSL-Verdacht erhärten. In einem solchen Fall ist allerdings auch an eine cerebrale lymphomatoide Granulomatose zu denken, die MRT-morphologisch ein vielschichtiges Bild bietet (Wyen 2006, Patsalides 2006). In den meisten Fällen ist zunächst eine probatorische Toxoplasmose-Therapie gerechtfertigt, möglichst ohne Steroide. Schlägt diese fehl, spricht dies für ein PZNSL. In solchen Fällen kann auf eine stereotaktische Hirnbiopsie zur Sicherung der Diagnose nicht verzichtet werden. Diese ist allerdings nur sinnvoll, wenn nicht zuvor Steroide gegeben wurden - bereits geringe Steroiddosen machen eine histopathologische Diagnose unmöglich. Die Schädelbestrahlung war viele Jahre die einzige Option für Patienten mit PZNSL, unabhängig vom HIV-Status. Bei HIV-negativen Patienten werden mit der Kombination aus Strahlentherapie und Steroiden gewöhnlich Remissionen von 12-18 Monaten Dauer erzielt. Bei HIV-Patienten der prä-HAART-Ära wurde das Überleben durch die Radiatio lediglich von 0.9 auf 3.0 Monate verlängert (Fine 1993). Überlebenszeiten von mehr als einem Jahr waren Raritäten. Bei HIV-negativen Patienten wurde in den letzten Jahren die Prognose durch die Kombination von Methotrexat-basierten (MTX) Chemotherapien und Bestrahlung verbessert. Kleinere Studien wiesen darauf hin, dass die alleinige Hochdosis-MTX-Therapie wirksam ist und einen Aufschub der Radiatio bis zum Rezidiv ermöglicht (De Angelis 2001). Ob sich das auf HIV-Patienten übertragen lässt, ist unklar. Zudem ist die Inzidenz des HIV-assoziierten PZNSL inzwischen so stark rückläufig, dass auf absehbare Zeit keine prospektiven Studien zu erwarten sind. Eine eindeutige Therapieempfehlung kann daher nicht gegeben werden. Bei HIV-Patienten wird von einigen Behandlern noch immer die alleinige Schädelbestrahlung (fraktioniert, 40 Gy Gesamtdosis) favorisiert. Nach unserer Erfahrung ist jedoch ein Therapieversuch mit MTX intravenös (3 g/m2 alle 14 Tage mit Leucovorin rescue) gerechtfertigt - um mögliche neurologische Strahlenschäden zu vermeiden. Eine kleine Studie an HIV-Patienten hat gezeigt, dass dieser Ansatz praktikabel ist (Jacomet 1997). Entscheidend ist letztlich jedoch immer - und unabhängig von der spezifischen Therapie - eine möglichst maximale Immunrekonstitution. Unter HAART sind Überlebenszeiten von mehreren Jahren realistisch geworden. Sogar Vollremissionen unter alleiniger HAART wurden beschrieben (McGowan 1998, Corales 2000). In unserer eigenen Kohorte von 29 Patienten mit histologisch gesichertem PZNSL lebten alle vier Patienten, die einen CD4-Zellanstieg hatten, länger als 18 Monate. Drei von vier Patienten erreichten eine komplette Remission. Ein Patient lebt inzwischen über sechs Jahre ohne Anhalt für ein Rezidiv (Hoffmann 2001). In der multivariaten Analyse erwies sich neben der Schädel-Radiatio die Gabe von HAART als einziger Faktor, der mit längerem Überleben assoziiert war. Zwei der Patienten starben allerdings nach etwa drei Jahren an einem progressiven, neurologischen Syndrom, das wahrscheinlich in beiden Fällen auf die Spätfolgen der Radiatio zurückzuführen war. Angesichts der besseren Prognose der Patienten ist daher die Strahlen-Toxizität aus unserer Sicht mehr in Betracht zu ziehen als früher. In drei weiteren Studien aus Frankreich, den USA und Australien wurden inzwischen ebenfalls Überlebenszeiten von mehreren Jahren durch HAART beschrieben (Rigolet 2001, Skiest 2003, Newell 2004). Alle Patienten mit PZNSL sollten deshalb intensiv mit HAART behandelt werden, um die maximal mögliche Immunrekonstitution zu erzielen. Bei nur noch bedingt möglicher Immunrekonstitution sollten evtl. zusätzlich immunmodulierende oder antivirale Therapien evaluiert werden. Die teilweise positiven Berichte zu Ganciclovir und Interleukin-2 (Raez 1999, Aboulafia 2002) oder Hydroxyurea (Slobod 2000) müssen jedoch mit Vorsicht beurteilt werden. "Zwischen den Zeilen" dieser Publikationen, in denen entweder Einzelfälle oder kaum mehr als 2-4 Patienten beschrieben wurden, war fast immer HAART im Spiel. Bei Hirndruckzeichen ist die rasche adjuvante Gabe von Steroiden (zum Beispiel Fortecortin® 3 x 8 mg/Tag, nach Rückbildung des Ödems rasch ausschleichen) indiziert, auch wenn die Diagnostik dadurch erschwert wird. Literatur
Morbus Hodgkin (MH, Hodgkin's Disease) Die MH-Inzidenz ist bei HIV-Patienten gegenüber der Normalbevölkerung um etwa den Faktor 5-10 erhöht. Für bestimmte Subtypen wie dem lymphozytenarmen MH und dem Mischtyp liegt das relative Risiko vermutlich weitaus höher (Frisch 2001). Trotz dieses Umstandes und einer wachsenden Erkenntnis, dass zumindest diese Subtypen des HIV-MH eindeutig mit Immunschwäche assoziiert sind, zählt der HIV-MH bislang nicht zu den AIDS-definierenden Erkrankungen. Durch HAART scheint die Inzidenz des MH nicht zu sinken. Im Gegenteil: Sie scheint sogar zu steigen (Biggar 2006, Engels 2006). Nach unserer Erfahrung sind es häufig Patienten mit gut supprimierter Viruslast und gutem Immunstatus, die einen MH entwickeln. Die Gründe dafür sind noch unklar. Typisch für den HIV-MH sind ein bei Diagnose weit fortgeschrittenes Stadium, ein häufiger extranodaler Befall sowie ein Trend zu prognostisch ungünstigen Subtypen (Tirelli 1995, Rapezzi 2001, Thompson 2004). Ein mediastinaler Befall kommt seltener vor als bei HIV-negativen Patienten. Ein weiterer Unterschied zum HIV-negativen MH ist die Prädominanz Sternberg-Reed-zellreicher Fälle sowie die deutliche Assoziation mit einer EBV-Infektion, die bei 80-100 % liegt und als ein wesentlicher ätiologischer Faktor in der Entwicklung des HIV-MH gilt. Im Vergleich zum HIV-negativen MH, der zu den am besten therapierbaren Tumoren überhaupt zählt, war die Prognose des HIV-MH in der prä-HAART-Ära schlecht, mit medianen Überlebenszeiten von nur 15-20 Monaten (Andrieu 1993, Errante 1999, Levine 2000, Tirelli 1995). Auch das Ansprechen auf Chemotherapien war mäßig. Die Raten für komplette Remissionen lagen zwischen 40-80 %, hämatologische und infektiöse Komplikationen waren häufig. Auch wenn vieles dafür spricht, dass sich dies analog zu den NHL im HAART-Zeitalter ändert, ist die Datenlage bislang dünn. In einer eigenen Kohorte mit 56 Patienten lag das mediane Überleben bei 40 Monaten. Bei Patienten mit suffizienter HAART war der Median noch nicht erreicht; die Zweijahres-Überlebensrate betrug immerhin 84 % (Hoffmann 2004). Auch andere Gruppen berichteten von einer besseren Prognose durch HAART (Ribera 2002, Gérard 2003). Eine B-Symptomatik liegt in der Mehrzahl der Fälle vor. Extranodale und fortgeschrittene Stadien sind fast die Regel. Die Lymphome sind derb, nicht oder schlecht verschieblich und indolent. Nicht immer gelingt so die Abgrenzung von einer HIV-Lymphadenopathie oder einer Lymphknoten-Tuberkulose. Ein Staging ist wie beim Non-Hodgkin-Lymphom erforderlich (siehe dort). Die diagnostische Entfernung eines Lymphknotens ist dabei noch wichtiger als bei den NHL - mit einer alleinigen Punktion ist die Diagnose Morbus Hodgkin selten zu stellen. Lieber einmal eine richtige Diagnostik, als den Patienten halbherzig mit wiederholten Punktionen quälen und unnötig Zeit zu verlieren! Eine Exstirpation ist meist ambulant möglich. Wie bei den NHL sollte das Material möglichst an Referenzlabore geschickt werden. Wegen des Einsatzes von Bleomycin sollte vor der ersten Chemotherapie immer die Lungenfunktion untersucht werden. Wie bei den HIV-negativen MH sollte sich die Therapie nach dem Ann-Arbor Stadium und nach möglichen Risikofaktoren wie extranodaler Befall, mehr als drei Lymphknotenareale oder großer Mediastinaltumor richten. Dabei wird nach limitierten (I-II ohne Risikofaktoren), intermediären (I-II mit Risikofaktoren) und fortgeschrittenen Stadien (III-IV) unterschieden. In limitierten und intermediären Stadien ist das klassische ABVD-Schema (vier Doppelzyklen) mit anschließender Bestrahlung zu empfehlen. ABVD ist die Abkürzung für eine Polychemotherapie mit den Zytostatika Adriamycin, Bleomycin, Vinblastin und DTIC (Dacarbazin). Die Gabe ist ambulant möglich. 
Bei HIV-negativen Patienten in fortgeschrittenen Stadien (wie sie bei HIV-MH oft vorliegen) hat sich in den letzten Jahren das eskalierte BEACOPP-Regime der Deutschen Hodgkin-Studiengruppe sowohl hinsichtlich der Ansprechraten als auch des Langzeitüberlebens als deutlich effektiver erwiesen. Allerdings ist das BEACOPP-Regime toxischer, und ob sich die positiven Ergebnisse auf den HIV-MH übertragen lassen, ist bisher unklar. BEACOPP scheint allerdings, wie erste Berichte und eigene Erfahrungen zeigen, praktikabel zu sein (Hartmann 2003). Für das Stanford V-Protokoll, für das es ebenfalls vielversprechende Berichte gab (Spina 2002), bestehen in Deutschland nur wenige Erfahrungen. Es ist zu wünschen, dass die Patienten in einer prospektiven Studie behandelt werden. Derzeit existiert ein stadienadaptiertes Protokoll, für das die Ethikvoten fast aller Bundesländer vorliegen (Studienleitung: Dr. M. Hentrich, München, Vermittlung jederzeit via hiv.net möglich). Literatur
Multizentrischer Morbus Castleman, Multicentric Castleman Disease (MCD) Obwohl selten, ist der multizentrische Morbus Castleman (MCD) eine höchst problematische Erkrankung für die Betroffenen - nicht nur wegen der (bei HIV-Infektion) eher ungünstigen Prognose, sondern auch, weil oft weder Kliniker noch Pathologen diese Entität wirklich kennen. Die in Schüben schwer kranken Patienten durchleben nicht selten lange diagnostische Irrwege. Im Vergleich zu der benignen, lokalisierten Hyperplasie des lymphatischen Gewebes, die von dem US-Pathologen Benjamin Castleman 1956 erstmals beschrieben wurde, ist der HIV-assoziierte MCD, obgleich weder Lymphom noch AIDS-definierend, eine lymphoproliferative Erkrankung mit malignem Charakter. In der prä-HAART-Ära lag die mediane Überlebenszeit bei nur 14 Monaten (Oksenhendler 1996). Die Pathogenese des MCD ist nicht wirklich verstanden. Die Assoziation zu HHV-8 ist fast obligat, und rund die Hälfte der Patienten leidet an einem Kaposi-Sarkom. Eine Dysregulation des Zytokinmusters, möglicherweise durch virale Interleukine, scheint entscheidend zu sein. Vor allem IL-6 und IL-10 sind in enger Assoziation zur HHV-8-Viruslast erhöht (Oksenhendler 2000). Das Ausmaß der CD4-Zelldepletion variiert deutlich - wir haben Patienten mit normalem Immunstatus und niedriger Viruslast gesehen. Eine "Entartung" zu malignen Lymphomen (oft HHV-8-assoziierte Subtypen wie Primary Effusion Lymphome) ist häufig. Von 60 MCD-Fällen entwickelten 14 Patienten nach einer medianen Beobachtungszeit von 20 Monaten ein malignes Lymphom (Oksenhendler 2002). Im Vordergrund stehen die oft eindrucksvollen Lymphknotenschwellungen, die palpatorisch weich (wie bei Tbc) bis steinhart (wie bei Lymphom) sein können. Hinzu kommt die fast immer vorhandene erhebliche B-Symptomatik mit Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsabnahme. Fast alle Patienten berichten über Schwäche und ein erhebliches Krankheitsgefühl. Die Milz ist immer massiv vergrößert. Eine Hepatomegalie (70 %), respiratorische Symptome (65 %), Ödemneigung bei Hypalbuminämie (55 %) sind ebenfalls in der Mehrzahl der Fälle zu finden. Das Ausmaß der Symptome ist sehr variabel und fluktuiert mitunter erstaunlich. Typischerweise verläuft die Erkrankung in Schüben, die einige Tage bis Wochen anhalten und in denen die Patienten oft hoch fiebern und schwerkrank sind. Die Schübe werden von längeren, mitunter mehrmonatigen Perioden unterbrochen, in denen es den Patienten wieder relativ gut geht. Ohne jede Maßnahme können sich dabei die Lymphknoten vorübergehend zurückbilden. Mit zunehmender Dauer der Erkrankung nimmt die Frequenz der Schübe zu. Sonografisch zeigt sich eine Hepatosplenomegalie. Im Labor fallen ein erhöhtes CRP, eine Hypergammaglobulinämie sowie die Hypalbuminämie ins Auge. Oft besteht eine deutliche Anämie (mitunter hämolytisch, oft im Rahmen einer Panzytopenie). Die Diagnose wird histologisch aus einem extirpierten Lymphknoten gestellt - vorausgesetzt, dass der Pathologe weiß, wie ein HIV-assoziierter multizentrischer Morbus Castleman aussieht. Die Keimzentren der Lymphknoten erscheinen zwiebelschalartig geschichtet und sind von Gefäßen durchzogen. Man unterscheidet einen hyalin-vaskulären und einen plasmazellreichen Typ des Morbus Castleman. Kliniker sollten explizit auf den Verdacht eines MCD hinweisen. Möglicherweise werden einige Fälle nie korrekt diagnostiziert. Bei einem schubweisen Verlauf mit B-Symptomatik, Splenomegalie, hohen CRP und fluktuierenden Lymphknotenschwellungen darf man sich mit der pathologischen Diagnose einer HIV-assoziierten Lymphadenopathie auf keinen Fall zufrieden geben. HIV alleine macht niemals so krank wie ein MCD! Derzeit kann keine eindeutige Empfehlung für eine spezielle Therapie des MCD gegeben werden. Eine HAART sollte möglichst gegeben werden, obgleich sie leider auch nicht immer hilft (Dupin 1997, Lanzafame 2000, Aaron 2002, de Jong 2003, Sprinz 2004). Es sind sogar Fälle beschrieben worden, die erst unter HAART auftraten oder sich verschlimmerten, was zu der Vermutung führte, dass die inflammatorische Komponente des MCD durch die Immunrekonstitution sogar verstärkt wird (Zietz 1999). Neben HAART gibt es viele, sehr unterschiedliche Therapieansätze - was leider verdeutlicht, dass bislang keiner wirklich überzeugen konnte. Problematisch dabei die zahllosen Fallberichte, bei denen vermutlich ein positiver Publikations-Bias berücksichtigt werden muss. Andererseits muss bei einem HIV-Patienten mit MCD zügig etwas getan werden: der Verlauf kann höchst fulminant sein. Nach unserer Erfahrung eignet sich neben der Klinik vor allem das CRP als Verlaufsparameter, um den Erfolg einer MCD-Therapie zu überwachen. Virustatika: wegen der HHV-8-Assoziation wurden einige antivirale Substanzen versucht, darunter auch zumindest bei einem Patienten mit Erfolg Ganciclovir (Casper 2004). Wir selbst haben bei zwei Patienten Besserungen unter Valganciclovir beobachtet. Dagegen blieben Foscarnet oder Cidofovir in anderen Fällen ohne Benefit (Coty 2003, Senanayake 2003, Berezne 2004). Chemotherapien: gut verträgliche Substanzen wie Vincristin (2 mg i.v. als Bolus in 14-tägigen Abständen), Vinblastin oder orales Etoposid (täglich 50 mg) haben sich einigen Berichten zufolge und auch nach unserer Erfahrung als wirksam erwiesen (Scott 2001, Kotb 2006). Auch eine CHOP-Chemotherapie kann durchaus helfen, scheint aber die Überlebenszeit nicht signifikant zu verlängern. Rituximab: dieser monoklonaler Antikörper gegen CD20-exprimierende Zellen, der auch bei B-Zell-Lymphomen eingesetzt wird (siehe oben), ist mit Erfolg bei einigen Patienten versucht worden (Corbellino 2001, Marcelin 2003, Casquero 2006). In einer französischen Studie erreichten immerhin 16 von 24 Patienten durch vier Kurse Rituximab eine komplette Remission nach einem Jahr (Gérard 2006). Das Gesamtüberleben lag nach einem Jahr bei 92 %, das krankheitsfreie Überleben immerhin bei 74 %. Der Wirkmechanismus ist nicht geklärt, liegt aber wahrscheinlich in dem Umstand, dass HHV-8 vorwiegend B-Zellen der Mantelzone des Lymphknotens infiziert. Diese B-Zellen werden durch Rituximab eliminiert. Beachtet werden sollte, dass ein begleitendes Kaposi-Sarkom unter Rituximab-Therapie progredient sein kann. Andere Immuntherapien: Für Interferon gibt es positive wie negative Fallbeispiele (Coty 2003, Nord 2003). Aus Japan gibt es Daten von sieben HIV-negativen Patienten, die erfolgreich mit IL-6-Rezeptor-Antikörpern behandelt wurden (Nishimoto 2000). Ein neuer Ansatz ist Thalidomid, das die Zytokin-Dysregulation bzw. die inflammatorische Komponente unterdrücken soll und für dessen Wirkung es Fallbeispiele gibt (Lee 2003, Jung 2004). Steroide haben beim MCD dagegen keinen Effekt. Splenektomie: in schweren Fällen kann sie sinnvoll sein. Bei 40 Patienten lag das mediane Überleben der splenektomierten Patienten bei 28 versus 12 Monaten (Oksenhendler 2002). Einer US-Arbeitsgruppe zufolge besserte sich die Symptomatik bei 10/10 Patienten nach Splenektomie (Coty 2003). Worauf dies zurückzuführen ist, weiß man allerdings bislang nicht. Spekuliert wird über eine Drosselung der IL-6-Produktion und darüber, dass durch die Splenektomie ein großes HHV-8-Reservoir entfernt wird. Literatur
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