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ART Klinik Medikamente
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Primäre ZNS Lymphome Primäre ZNS-Lymphome (PZNSL) sind eine späte Komplikation der HIV-Infektion und traten früher bei bis zu 10 % der AIDS-Patienten auf. Große Autopsieserien in den 90er-Jahren fanden zum Teil noch höhere Prävalenzen. Verglichen mit systemischen Lymphomen scheint die Inzidenz der PZNSL in den letzten Jahren ganz erheblich zurückzugehen. PZNSL sind in fast 100 % der Fälle EBV-assoziiert (Camilleri-Broet 1997). Histologisch handelt es sich fast immer um diffus-großzellige Non-Hodgkin-Lymphome. Die CD4-Zellen der Patienten liegen bei Diagnosest ellung fast immer unter 50/μl. In der prδ-HAART-Ära hatte das PZNSL unter den AIDS-definierenden Erkrankung die schlechteste Prognose. mit einer medianen Überlebenszeit von unter drei Monaten (Fine 1993). In den letzten Jahren hat sich dieses düstere, oft von therapeutischem Nihilismus geprägte Bild allerdings deutlich gewandelt. Im HAART-Zeitalter sind Überlebenszeiten von mehreren Jahren und sogar Heilungen möglich geworden (Hoffmann 2001).Klinik
Je nach Lokalisation bestehen unterschiedlichste neurologische
Störungen. Epileptische Anfälle können die Erstmanifestation sein.
Persönlichkeitsveränderungen, Vigilanzstörungen, Kopfschmerzen und fokale Defizite
wie Paresen sind ebenfalls häufig. Fieber fehlt dagegen meistens. Da die Patienten fast immer
stark immunsupprimiert sind, können allerdings konstitutionelle Symptome mitunter den Blick auf
das eigentliche Problem versperren.
Diagnostik
Ein cranielles CT oder (besser) MRT sollte zügig gemacht
werden. Die wichtigste Differentialdiagnose ist die zerebrale Toxoplasmose. Eine solitäre
Raumforderung spricht eher für ein PZNSL. Allerdings kommen oft auch 2-4 Läsionen vor, die
meist relativ groß sind (über 2 cm im Durchmesser). Mehr als vier Läsionen eines
PZNSL sind selten.
Neben einer aktuellen Toxoplasmose-Serologie, die, sofern sie negativ ist, eine
Toxoplasmose sehr unwahrscheinlich macht, sollte unbedingt auch eine aktuelle CD4-Zahl vorliegen. Je
besser der Immunstatus, um so unwahrscheinlicher wird das PZNSL. In unserer eigenen Kohorte hatten
weniger als 20 % der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose mehr als 50 CD4-Zellen/μl.
Oberhalb von 100 CD4-Zellen/μl wird allerdings auch eine zerebrale Toxoplasmose
unwahrscheinlich.
Neben der körperlichen Untersuchung sollte mit einem
diagnostischen Mindestprogramm (Röntgen-Thorax und Abdomen-Sonographie) geklärt werden, ob
es sich um einen sekundären ZNS-Befall eines systemischen Lymphoms handelt. Dazu sollte immer
auch eine Funduskopie zum Ausschluss einer okulären Beteiligung (bis zu 20 %) gehören.
Neben der zerebralen Toxoplasmose kommen differentialdiagnostisch u.a. Abszesse,
Glioblastome und zerebrale Metastasen solider Tumoren in Betracht. Bei fehlendem Hirndruck ist eine
Liquorpunktion sinnvoll. Sofern schon Steroide gegeben wurden, sinkt die Wahrscheinlichkeit
allerdings deutlich, dass maligne Zellen nachgewiesen werden. Mit der von einigen Arbeitsgruppen
propagierten EBV-PCR im Liquor haben wir bislang keine guten Erfahrungen gemacht.
In den meisten Fällen ist zunächst eine probatorische
Toxoplasmose-Therapie gerechtfertigt. Schlägt diese fehl, spricht dies für ein PZNSL. In
solchen Fällen kann auf eine stereotaktische Hirnbiopsie zur Sicherung der Diagnose nicht
verzichtet werden.
Therapie
Die Schädelbestrahlung war viele Jahre die einzige Option
für Patienten mit PZNSL, unabhängig vom HIV-Status. Bei HIV-negativen Patienten werden mit
der Kombination aus Strahlentherapie und Steroiden gewöhnlich Remissionen von 12-18 Monaten
Dauer erzielt. Bei HIV-Patienten der prä-HAART-Ära wurde das Überleben durch die
Radiatio lediglich von 0.9 auf 3.0 Monate verlängert (Fine 1993). Überlebenszeiten von
mehr als einem Jahr waren Raritäten.
Bei HIV-negativen Patienten wurde in den letzten Jahren die Prognose durch die
Kombination von Methotrexat-basierten (MTX) Chemotherapien und Bestrahlung verbessert. Kleinere
Studien wiesen darauf hin, dass die alleinige Hochdosis-MTX-Therapie durchaus wirksam sein kann und
einen Aufschub der Radiatio bis zum Rezidiv ermöglicht (De Angelis 2001). Ob sich diese
Ergebnisse auf HIV-Patienten übertragen lassen, ist unklar. Zudem ist die Inzidenz des PZNSL
inzwischen zu stark rückläufig, als dass auf diesem Feld überzeugende Daten in
nächster Zeit zu erwarten wären. Eine eindeutige Therapieempfehlung kann daher zur Zeit
nicht gegeben werden.
Bei HIV-Patienten wird von vielen Behandlern weiterhin die alleinige
Schädelbestrahlung (fraktioniert, 40 Gy Gesamtdosis) favorisiert. Nach unserer Erfahrung ist
jedoch ein Therapieversuch mit MTX intravenös (3 g/m2 alle 14 Tage mit Leucovorin
rescue) gerechtfertigt - auch um mögliche neurologische Strahlenschäden zu vermeiden. Eine
kleine Studie an HIV-Patienten hat bereits gezeigt, dass dieser Ansatz praktikabel ist (Jacomet
1997).
Entscheidend ist letztlich jedoch in allen Fällen - und unabhängig von
der spezifischen Therapie - eine möglichst maximale Immunrekonstitution. Unter HAART sind
Überlebenszeiten von mehreren Jahren realistisch geworden. Sogar Vollremissionen unter
alleiniger HAART wurden beschrieben (McGowan 1998, Corales 2000). In unserer eigenen Kohorte von 29
Patienten mit histologisch gesichertem PZNSL lebten alle vier Patienten, die einen CD4-Zellanstieg
hatten, länger als 18 Monate. Drei von vier Patienten erreichten eine komplette Remission. Ein
Patient lebt inzwischen über sechs Jahre ohne Anhalt für ein Rezidiv (Hoffmann 2001). In
der multivariaten Analyse erwies sich neben der Schädel-Radiatio die Gabe von HAART als
einziger Faktor, der mit längerem Überleben assoziiert war. Zwei der Patienten starben
allerdings nach etwa drei Jahren an einem progressiven, neurologischen Syndrom, das wahrscheinlich
in beiden Fällen auf die Spätfolgen der Radiatio zurückzuführen war. Angesichts
der besseren Prognose der Patienten ist daher die Strahlen-Toxizität aus unserer Sicht mehr in
Betracht zu ziehen als früher. In zwei weiteren Studien aus Frankreich bzw. den USA wurden
inzwischen ebenfalls Überlebenszeiten von mehreren Jahren beschrieben (Rigolet 2001, Skiest
2003).
Alle Patienten mit PZNSL sollten intensiv mit HAART behandelt werden, um die
maximal mögliche Immunrekonstitution zu erzielen. Bei nur noch bedingt möglicher
Immunrekonstitution sollten evtl. zusätzlich immunmodulierende oder anti-EBV-Therapien
evaluiert werden - die teilweise sehr positiven Berichte zu Therapien mit Ganciclovir und
Interleukin-2 (Raez 1999, Aboulafia 2002) oder Hydroxyurea (Slobod 2000) müssen jedoch mit
Vorsicht beurteilt werden. "Zwischen den Zeilen" dieser Publikationen, in denen entweder
Einzelfälle oder kaum mehr als 2-4 Patienten beschrieben wurden, war fast immer HAART im Spiel.
Bei Hirndruck ist in allen Fällen die rasche adjuvante Gabe von Steroiden
(zum Beispiel Fortecortin® 3 x 8 mg/die, nach Rückbildung des Ödems rasch
ausschleichen) indiziert, auch wenn die Diagnostik dadurch erschwert wird.
Literatur
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Wichtiger Hinweis für die Leser
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