von Georg Friese und Ardeschir Ghofrani

Die pulmonale Hypertonie ist eine lebensbedrohliche Erkrankung. Ein Zusammenhang mit der HIV-Infektion ist gut dokumentiert (Mette 1992, Simonneau 2004), der Pathomechanismus jedoch noch unklar. Da die Prognose der HIV-Infektion quoad vitam durch HAART deutlich günstiger ist, ist die pulmonale Hypertonie für einzelne Patienten häufig lebenslimitierend (Nunes 2002).

Der pulmonalen Hypertonie können eine glattmuskuläre Kontraktion (Vasokonstriktion), eine Abnahme der Gefäßelastizität durch strukturellen Wandumbau (Remodelling), eine Verlegung des Gefäßquerschnittes (Obliteration) sowie ein Gefäßverlust (Rarifikation) zu Grunde liegen. Bei allen Formen entwickeln sich neben funktionellen Veränderungen (reversible Vasokonstriktion) strukturelle Umbauprozesse (vaskuläres Remodelling), oft in Verbindung mit intravasaler Thrombosierung. Die Nachlasterhöhung des rechten Ventrikels hat eine Hypertrophie und/oder Dilatation zur Folge.

Gemäß der Klassifikation des World Symposium on Primary Pulmonary Hypertension 1998 in Evian (Modifikation von Venedig 2003) wird die chronische pulmonale Hypertonie in fünf Gruppen unterteilt:

1.1 Primäre Pulmonale Hypertonie

1.2 in Verbindung mit

Klinisch lassen sich drei Schweregrade der PAH unterscheiden:

Bei der latenten pulmonalen Hypertonie liegt der pulmonal-arterielle Mitteldruck (PAP) in Ruhe im Normbereich unter 21 mm Hg, erreicht aber unter Belastung Werte über 30 mm Hg. Klinisch imponiert Dyspnoe bei stärkerer Belastung. Bei der manifesten pulmonalen Hypertonie beträgt der mittlere PAP bereits in Ruhe mehr als 25 mm Hg. Diese Patienten haben Dyspnoe bei leichter Belastung. Bei der schweren pulmonalen Hypertonie ist das Herzminutenvolumen schon in Ruhe aufgrund der Nachlasterhöhung des rechten Herzens deutlich reduziert. Es steigt unter Belastung kaum an, die Patienten sind minimal belastbar.

Einschwemmkatheter: Goldstandard in der Diagnostik der PAH ist der Rechtsherzkatheter, mit dem die wesentlichen Parameter der pulmonalen Hämodynamik erfasst werden. Als Kernparameter gilt der Lungengefäßwiderstand, der bereits bei normalen PAP erheblich von der Norm abweichen kann. Liegt eine manifeste pulmonale Hypertonie vor, sollte während der Rechtsherkatheteruntersuchung eine Reversibilitätsprüfung der Gefäßobstruktion mit Sauerstoffinsufflation sowie Vasodilatatoren gemacht werden, um so genannte "Responder" zu identifizieren. Dies sind Patienten, deren PAP z. B. unter Stickstoffmonoxid-Inhalation um mehr als 30 % sinkt und deren Herzminutenvolumen sich gleichzeitig fast normalisiert.

EKG-Veränderungen: treten auf, wenn sich die Muskelmasse des rechten Ventrikels etwa verdoppelt hat. Typisch sind: eine Rechtsdrehung der Herzachse (Rechtstyp bzw. überdrehter Rechtstyp, QRS-Achse > + 110°), ein RS-ratio in V6 von < 1, ein SI QIII-Typ, ein SI/SII/SIII-Typ und ein P-pulmonale (nicht obligat).

Thoraxröntgenbild: Der Verdacht auf eine PAH erhärtet sich bei Aufweitung der rechten deszendierenden Pulmonalarterie über einen Durchmesser von 20 mm, einen kalibersprung von zentralen Lappen- zu stark verengten Segmentarterien und die Rarifizierung der vaskulären Lungenperipherie. Ebenfalls verdächtig ist ein verbreiterter transversaler Herzdurchmesser sowie die Verlängerung der retrosternalen Kontaktfläche der Herzsilhouette im Seitbild.

Echokardiografie: Hiermit kann eine rechtsventrikuläre Dilatation erkannt und der systolische PAP abgeschätzt werden. Typisch sind rechtsventrikuläre Myokardhypertrophie, paradoxe Septumbewegungen, abnorme systolische Zeitintervalle und Pulmonalklappenbewegungsmuster sowie ein verändertes Strömungsprofil im Ausflußtrakt des rechten Ventrikels.

Ventilations-Perfusionsszintigrafie, Pulmonalisangiografie und CT: Sie dienen der Diagnosesicherung und evtl. der OP-Vorbereitung bei chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie, einer wichtigen Differentialdiagnose bei i.v. drogenabhängigen HIV-Patienten mit rezidivierenden Thromboembolien.

Eine Volumenretention kann zu einer exzessiven Anhebung der rechtsventrikulären Vorlast führen (mit leberstauung, Ödem- und Aszitesbildung). Sie ist nicht nur auf die chronische Rechtsherzbelastung, sondern auch auf eine Stimulation des Renin-Angiotensinsystems mit erhöhtem Aldosteronspiegel zurückzuführen. Somit hat sich eine Kombination eines Schleifendiuretikums wie Furosemid (z. B. Lasix^® 20-80 mg/Tag) mit Aldosteronantagonisten (z. B. Aldactone^® 50-200 mg/Tag) bewährt. Zu beachten sind allerdings die Risiken einer zu drastischen Entwässerung: der kritische Schwellenwert der rechtsventrikulären Vorlast (6-10 mm Hg) sollte nicht unterschritten werden.

Die Digitalisierung ist umstritten. Nach einer randomisierten Doppelblind-Studie verspricht sie beim chronischen Cor pulmonale nur dann Erfolg, wenn gleichzeitig die linksventrikuläre Funktion eingeschränkt ist. Berechtigt ist eine Digitalisierung (z. B. mit Novodigal^®) bei tachykarden atrialen Rhythmusstörungen. Es ist zu beachten, dass Digitalis gerade im Zusammenhang mit einer arteriellen Hypoxämie eine gesteigerte arrhythmogene Potenz besitzt..

Die Antikoagulation mit Marcumar^® (Ziel-INR 2,5) bzw. Heparin gilt dagegen als gesichertes Therapieprinzip bei der schweren chronischen PAH. Es wird so das Risiko einer thrombosierung durch den veränderten Blutfluß in den verengten und deformierten Lungengefäßen reduziert. Zudem sinkt das Thromboserisiko, dass durch periphervenöse Stauung, Dilatation des rechten Ventrikels und durch die begrenzte körperliche Aktivität betsteht. Schliesslich werden zirkulierende Thrombin- und Fibrinogenspaltprodukte reduziert, die als Wachstumsfaktoren am vaskulären "Remodeling" beteiligt sein könnten.

Die HAART gehört beim HIV-assoziierten pulmonalen Hypertonus zur Basistherapie. Die PAH ist eine symptomatische Komplikation und ist unabhängig von CD4-Zellzahl und Viruslast eine eindeutige Behandlungsindikation. Es gibt Hinweise, dass sich die Prognose der HIV-assoziierten pulmonalen Hypertonie allein durch eine HAART (Zuber 2004), aber auch durch die Kombination aus HAART und dem Prostacyclin Epoprostenol dramatisch verbessert (Nunes 2002). Außerdem gilt es, den Immunstatus prophylaktisch zu stabilisieren, um systemische Infektionen und vor allem Pneumonien zu verhindern.

Spezifische medikamentöse Therapie

Die spezifische Therapie zielt auf die Senkung des PAP und damit die Reduktion der rechtsventrikulären Nachlast. Derzeit werden folgende Substanzen angewendet bzw. klinisch erprobt: Kalziumantagonisten, Prostanoide (intravenös, inhalativ, oral, subkutan), Endothelinrezeptorantagonisten (nicht-selektiv, selektiv) und Phosphodieseterase-5 Inhibitoren. Vermutet wird, dass zusätzlich zu dem akut muskelrelaxierenden Effekt einige Vasodilatatoren auch verzögert einsetzende antiproliferative Effekte haben.

Kalziumantagonisten: etwa 5-10% Responder. Meist eingesetzt werden Nifedipin (z. B. Adalat^®) und Diltiazem (z. B. Dilzem^®). Die Reponse sollte während einer Rechtsherzkatheteruntersuchung pharmakologisch getestet werden. Wesentliche Nachteile sind mögliche Effekte auf die systemische Zirkulation (Hypotension) und ein Abfall des Herzzeitvolumens. Auch kann durch die unselektive Vasodilatation in der Lungenstrombahn der Gasaustausch reduziert werden (Zunahme von Ventilations-Perfusionsverteilungsstörungen). Zur chronischen Therapie werden Nifedipin Tagesdosen bis zu 250 mg und von Diltiazem bis zu 720 mg (jeweils über Tage und Wochen einschleichend) angewandt.

Prostazyklin intravenös: Bei PAH ist die endotheliale Prostazyklinsynthese im Lungengewebe deutlich vermindert (Christman 1992, Tuder 1999). Die Substitution durch synthetisches Prostazyklin ist daher nahe liegend. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit wird Iloprost (z. B. Ilomedin^®) über kontinuierlich entweder über einen Dauerkatheter oder über einen implantierten Port infundiert. Iloprost wird nach Verträglichkeit einschleichend dosiert, in der Regel zwischen 0,5 und 2,0 ng Iloprost/kg KG/min. Die intravenöse Prostazyklingabe ist eine etablierte Langzeitbehandlung der schweren PAH (Barst 1996, Sitbon 2002). Nachteile sind die systemischen Nebenwirkungen (z. B. arterielle Hypotension, Orthostase, Hyperämie der Haut, Durchfall, Kiefer- und Kopfschmerzen), die Gefahr einer akuten Rechtsherzdekompensation im Falle von Funktionsstörungen des Applikationssystems sowie das Risiko einer Katheterinfektion und Tachyphylaxie (bei Langzeitanwendung). Bei HIV-assoziiertem PAH beschränken sich die Daten bislang auf kleinere, nicht-kontrollierte Studien, die jedoch eine Prognoseverbesserung suggerieren (Aguilar 2000, Cea-Calvo 2003).

Inhalative aerosolierte Prostanoide: Diese Therapie (z. B. Ventavis^®) vermeidet viele Nachteile der Infusionstherapie: Durch die alveoläre Deposition wird eine intrapulmonal selektive Wirkung erzielt. Wiederholte Inhalationen des langwirksamen Prostazyklinanalogons Iloprost waren in einer randomisierten, plazebokontrollierten Studie an HIV-negativen Patienten effektiv und sicher (Olschewski 2002). In der Iloprost-Gruppe zeigte sich sowohl eine signifikante Verbesserung der 6-Minuten-Gehstrecke (als Maßstab der Belastbarkeit) als auch der NYHA-Klasse. Die Wirksamkeit dieses Therapieansatzes konnte auch bei Patienten mit HIV-assoziierter PAH gezeigt werden (Ghofrani 2004). Nachteile sind die aufwendige Aerosoltechnologie, die relativ kurze Wirkdauer der einzelnen Gabe (60-90 min) und die daraus resultierende Notwendigkeit häufiger Inhalationen (6-9 x täglich) sowie die therapeutische Pause während der Nacht. Die Gesamttagesdosen betragen üblicherweise 25 bis 75 µg Iloprost, verteilt auf 6-9 Inhalationen. In Zulassungsstudien befindet sich derzeit mit Treprostinil ein weiteres inhalatives Prostanoid, das kürzere Inhalationsphasen hat und weniger Inhalationen pro Tag erfordert.

Endothelin-Rezeptor-Antagonisten: Die Wirksamkeit ist durch mehrere Studien belegt. In einer Phase III-Studie bei Patienten mit PPH verbesserte der oral applizierbaren Endothelin-Antagonisten Bosentan (Tracleer^®) sowohl Belastbarkeit als auch das komplikationsfreie Überleben (Rubin 2002). Die verwendeten Dosen variieren zwischen zweimal 62,5 und zweimal 125 mg/Tag einschleichend. Als wesentliche Nebenwirkung fand sich bei einigen Patienten eine kritische Leberwerterhöhung. Bei chronischer Hepatitis ist die Indikation zurückhaltend zu stellen. Aufgrund des gemeinsamen Stoffwechselwegs über das Cytochrom P450 CYP3A4 sollten ausserdem Interaktionen mit HAART beachtet werden. Vor allem bei PIs empfiehlt es sich, die Plasmaspiegel zu messen. Bosentan ist zur Therapie der PAH in Europa unter strengen Auflagen zugelassen. Die Leberwerte müssen engmaschig kontrolliert werden, die Substanz kann zudem nur von Ärzten verschrieben werden, die vorher ihre Zulassung bei der Firma Actelion beantragt haben. Erste positive Erfahrungen mit der HIV-assoziierten PAH wurden in einer unkontrollierten Studie aus Frankreich gemacht (Sitbon 2004).

Phosphodiesterase-5 (PDE5)-Inhibitoren: Zahlreiche Daten weisen auf eine starke, pulmonal vasodilatative Potenz des selektiven PDE-5-Inhibitors Sildenafil (Viagra^®) hin. Klinische Studien unterstreichen die hervorragende Wirksamkeit und Verträglichkeit bei verschiedenen Formen der PAH (Ghofrani 2002, Schumacher 2001, Carlsen 2002). Sildenafil war in oralen Dosen von jeweils dreimal täglich 20, 40 und 80 mg signifikant wirksamer als Plazebo (primärer Endpunkt: Verbesserung der 6-Minuten-Gehstrecke). Auch sekundäre Parameter wie die pulmonale Hämodynamik sowie Lebensqualität waren signifikant verbessert. Aufgrund dieser Ergebnisse wurde die Therapie der PAH mit Sildenafil unter dem Präparatenamen Revatio^® im Dezember 2005 in Europa zugelassen.