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HIV-Enzephalopathie und HIV-assoziierte Myelopathie von Christian Eggers und Thorsten Rosenkranz
Die HIV-Enzephalopathie (HIVE) beruht auf einer Infektion des ZNS mit HIV. Unbehandelt erkranken 15-20 % der Patienten an der HIVE. Mit HIVE weitgehend synonym verwendete Begriffe sind: AIDS-Demenz-Komplex, HIV-Demenz und HIV-assoziierter kognitiv-motorischer Komplex (engl. meist HIV dementia). Die HIVE tritt überwiegend bei ausgeprägter Immunsuppression (CD4-Zellen unter 200/µl) auf. Mit HAART ist auch die Inzidenz der HIVE zurückgegangen, jedoch geringer als die Inzidenz anderer AIDS-Manifestationen (Dore 1999). Risikofaktoren für die Entwicklung einer HIVE sind Koinfektion mit HCV, Drogenabusus und höheres Alter. Durch den Nachweis von ß-Amyloid-Plaques im Gehirn und von erhöhten Liquorkonzentrationen des ß-Amyloid und des Proteins tau ergibt sich eine pathogenetische Parallele zum M. Alzheimer. Bei der HIVE repliziert HIV auf hohem Niveau in Makrophagen und Mikrogliazellen des Hirnparenchyms. Neurone sind nicht sicher infiziert, jedoch kommt es über immunpathologische Mechanismen zur Funktions- und strukturellen Störung dieser Zellen. Das ZNS ist bei der HIVE bezüglich Virusreplikation und viraler Quasispezies ein vom hämatolymphatischen System partiell unabhängiges Kompartiment (Eggers 2003). Die Viruslast in Parenchym und Liquor ist gegenüber Nicht-Dementen erhöht, allerdings ist diese Korrelation bei antiretroviral behandelten Patienten geringer ausgeprägt. In der HAART-Ära hat sich das Bild der HIVE gewandelt (Brew 2004). Sie tritt nun in früheren HIV-Stadien, bei höheren CD4-Zellzahlen und bei bezüglich der Plasma-Viruslast gut supprimierten Patienten auf. Die Ursache hierfür ist unklar. Diskutiert wird eine anhaltende aber nur geringgradige Virusreplikation im ZNS bzw. eine von der Virusreplikation unabhängige immunpathologische Reaktion im ZNS. Klinik Die HIVE wird zu den subkortikalen Demenzen gerechnet. Sie entwickelt sich über Wochen und Monate. Eine schnellere Entwicklung muss an andere Ursachen denken lassen. Ist der Patient zum Zeitpunkt der Untersuchung durch Fieber, Müdigkeit, Sedierung oder eine akute Erkrankung in einem reduzierten Allgemein- bzw. Bewusstseinszustand, darf die Diagnose HIVE nur nach einer Verlaufsuntersuchung unter gebesserten Bedingungen gestellt werden. Die Symptome werden von Angehörigen manchmal eher bemerkt als vom Betroffenen selbst. Daher ist eine Fremdanamnese unerlässlich. Charakteristische Klagen sind Verlangsamung, Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen sowie Antriebsstörung, milde depressive Symptome und affektive Verflachung. Zu typischen Symptomen und Befunden siehe Tabellen 1 und 2.
Eine eindeutige Vigilanzstörung, Herd- bzw. Seitenzeichen (z. B. Hemiparese, Aphasie) oder Meningismus gehören ebenso wenig zum Bild der HIVE wie psychotische Symptome ohne begleitende kognitiv-motorische Störung. Die Koinzidenz von HIVE und Psychose ist gering. Selten treten fokale und generalisierte epileptische Anfälle auf. Der Schweregrad der HIVE kann klinisch-funktionell nach der Memorial-Sloan-Kettering-Skala (Price 1988) eingeteilt werden:
Diagnostik Die Diagnose HIVE wird aus der Zusammenschau klinischer und diagnostischer Befunde gestellt. Kein Zusatzbefund für sich allein belegt die Diagnose HIVE. Die Diagnose bedarf immer des Ausschlusses anderer Erkrankungen (Tabelle 3). Klinisch bestehen neben den kognitiven und psychopathologischen Störungen immer auch motorische Auffälligkeiten, die allerdings diskret sein können (Tabelle 2). Die kognitive Störung kann mit der internationalen HIV-Demenz-Skala (Sacktor 2005) als einfachem Bedside-Test gut erfasst und quantifiziert werden. Die wichtigste Aufgabe der Zusatzdiagnostik ist der Ausschluss von Differentialdiagnosen. Methode der Wahl ist das MRT. Oft finden sich hier flächige, diffuse und relativ symmetrische Hyperintensitäten der weißen Substanz im Sinne einer Leukenzephalopathie und eine globale Hirnatrophie. Diese Befunde sind aber weder spezifisch noch sehr sensitiv für die HIVE. Im Unterschied zur PML sind die sog. U-Fasern meist nicht beteiligt, d.h. die Marklagerveränderungen reichen nicht bis ans Rindenband heran. Deutlich asymmetrische Hyperintensitäten, Ödem, Raumforderung und Kontrastmittel-Aufnahme passen nicht zur HIVE. Im Liquor ist die Zellzahl meist normal bis eher niedrig. Sie kann aber bei Patienten, die unter einer mindestens partiell wirksamen HAART stehen, auch leicht erhöht sein, was dann einen entzündlichen Charakter der HIVE evtl. im Rahmen eines Immunrekonstitutionsphänomens nahelegt. Gesamteiweiß und Albumin-Quotient können gering erhöht sein (Schrankenstörung). Oligoklonale Banden und ein erhöhter IgG-Quotient als Ausdruck einer autochthonen IgG-Produktion im ZNS sind nicht spezifisch, sondern finden sich häufig schon im asymptomatischen Stadium der HIV-Infektion. Die HIV-Viruslast im Liquor ist statistisch bei der HIVE erhöht, jedoch ist dieser Zusammenhang im Einzelfall ohne diagnostischen Wert. Im Elektroenzephalogramm (EEG) zeigt sich ein Normalbefund bzw. eine geringe Verlangsamung des Grundrhythmus im Sinne einer leichten Allgemeinveränderung. Eine mittlere oder schwere Allgemeinveränderung oder deutliche und kontinuierlich auftretende Herdbefunde sprechen für andere Krankheiten.
Therapie Wesentliches Ziel ist die Suppression der Virusreplikation im ZNS. Nicht ausreichend geklärt ist dabei die Bedeutung der Penetration der antiretroviralen Substanzen in den Liquor. Während die bessere Wirkung liquorgängiger ART-Substanzen auf das ZNS durch einige klinische (Letendre 2004), virologische (de Luca 2002), pathologische und elektrophysiologische Studien postuliert wurde, fanden wir selbst keinen Einfluss der Zahl der ZNS-gängigen Substanzen und deren gemessener Liquorspiegel auf die Suppression der Liquor-Viruslast (Eggers 2003). Die neurokognitive Besserung unter HAART korreliert besser mit dem Rückgang der Viruslast im Liquor als im Plasma (Marra 2003). Solange diese Frage nicht durch kontrollierte prospektive Studien mit klinischen Endpunkten geklärt ist, halten wir es für sinnvoll, dass bei HIV die ART möglichst viele liquor- bzw. ZNS-gängige Substanzen enthält. Diese sind AZT, 3TC (hohe Konzentration im ventrikulären Liquor; eigene unveröffentlichte Beobachtung), Nevirapin und Indinavir. Bei den in den letzten Jahren zugelassenen Substanzen ist die Liquorpenetration sehr niedrig. Allerdings überschreiten Lopinavir und Atazanavir im Liquor die minimale Hemmkonzentration ([IC50]), sodass unter Berücksichtigung der niedrigen Eiweißkonzentration im Liquor eine ZNS-Wirksamkeit gut möglich ist. Einige kleine klinische Studien zur Behandlung der HIVE haben experimentelle sowie für andere Indikationen bereits zugelassene Medikamente zur nicht-antiretroviralen Zusatztherapie untersucht (u.a. Nimodipin, Selegelin). Diese Substanzen setzen in der molekularen Pathogenese der HIVE an. Teilweise zeigte sich ein Trend zu klinischer bzw. neuropsychologischer Besserung. Keine dieser Substanzen kann jedoch bislang für die klinische Routine empfohlen werden. Vielversprechend sind erste Ergebnisse für die für Epilepsie zugelassene Valproinsäure (Schifitto 2006). HAART kann zu einer deutlichen Besserung der HIVE bis zur Wiedererlangung der Arbeitsfähigkeit bei vorheriger Betreuungsbedürftigkeit führen. Nach eigenen Beobachtungen hielt dieser Effekt bei ausreichend supprimierter Plasmavirämie bis zur Beobachtungszeit von bisher fünf Jahren an. Die gutachterliche Gewährung einer unbefristeten Erwerbsunfähigkeit aufgrund einer leichten HIVE oder des Verdachts hierauf halten wir deshalb für nicht prinzipiell gerechtfertigt. Die Leukenzephalopathie im MRT kann unter effektiver HAART zunächst progredient sein, ist bei vielen Patienten im Verlauf von ein bis zwei Jahren aber regredient. Autopsie-, klinische und Liquorstudien zeigen, dass sich selten auch bei supprimierter Plasmavirämie eine klinisch apparente HIV-Infektion des ZNS entwickeln kann. Antiviral behandelte HIVE-Patienten mit weitgehender (aber nicht notwendig kompletter) Suppression der Virusreplikation im Liquor können sich neuropsychologisch noch verschlechtern (Cysique 2005). Unter einer im Plasma erfolgreichen ART sinkt die Liquor-Viruslast bei vielen HIVE-Patienten nur stark verzögert ab (Eggers 2003). Aus diesen Gründen halten wir Kontrollen der Liquor-Viruslast bei HIVE-Patienten für ein bis zwei Jahre nach ART-Beginn für indiziert. Klinik Weil eine Myelopathie ohne die neuropsychologischen Störungen der HIVE auftreten kann, gilt die HIV-assoziierten Myelopathie (HIVM) als eigenes Krankheitsbild. Häufigstes morphologisches Korrelat ist eine Vakuolisierung besonders des thorakalen und zervikalen Rückenmarkes mit Betonung der Seitenstränge sowie das Auftreten Lipid-beladener Makrophagen (Petito 1985). Die Histopathologie der vakuolären Myelopathie kommt auch bei HIV-negativen Patienten vor; sie ähnelt der bei funikulärer Myelose. Da der Nachweis viraler Produkte in den Läsionen nicht immer gelingt, ist die Bedeutung der HIV-Infektion des Rückenmarkes für die HIVM nicht gesichert. Pathogenetisch wird eine Störung der Cobalamin-abhängigen Transmethylierung diskutiert. Wie die HIVE tritt die HIVM überwiegend in den späten HIV-Stadien auf. Nur ein Teil der Patienten mit dem autoptischen Befund einer HIVM hat eine entsprechende klinische Symptomatik (dal Pan 1994). Diagnostik
Die Diagnose der HIVM beruht auf dem klinischen Nachweis einer deutlich beinbetonten Tetrasymptomatik mit spastisch-ataktischem Gangbild, Hyperreflexie und positivem Babinski, Störung der Sphinkterkontrolle, ggfs. erektiler Impotenz sowie geringen handschuh- und sockenförmigen sensiblen Störungen. Die Diagnose einer eigenständigen HIVM kann nur dann gestellt werden, wenn eine evtl. gleichzeitig bestehende dementive Störung gegenüber der myelopathischen deutlich zurücktritt. Die Läsion der langen Bahnen kann elektrophysiologisch durch Latenzverlängerungen in den magnetisch und somatosensorisch evozierten Potentialen (MEP und SEP) untermauert werden. Liquor und Bildgebung (spinales MRT) sind unauffällig bzw. unspezifisch und dienen zum Ausschluss von Differentialdiagnosen (Tabelle 4). Es sollte immer ein MRT des zervikalen und ggf. des thorakalen Rückenmarkes angefertigt werden. Therapie Für die HIVM wurden schon unter Monotherapie mit AZT deutliche Besserungen gesehen (Oksenhendler 1990) und für die HAART bestätigt. Daher sollte immer eine HAART gegeben werden. Eine kontrollierte Studie zu L-Methionin ergab zwar eine elektrophysiologische, aber keine klinische Verbesserung. Eine krankengymnastische Behandlung kann zur Erhaltung der Gehfähigkeit beitragen. Literatur
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