Das Hepatitis B-Virus ist weltweit einer der häufigsten humanpathogenen Krankheitserreger. Bis zu 95 % aller HIV-infizierten Patienten haben eine Hepatitis B durchgemacht, etwa 10-15 % haben eine chronische Hepatitis B. In den USA leben etwa 100.000, in Deutschland etwa 2.800 HIV-infizierte Patienten mit chronischer Hepatitis B. Es bestehen deutliche Schwankungen zwischen Regionen und Risikogruppen.

HBV wird vor allem sexuell übertragen. Auch über Blut ist die Übertragung möglich, sie ist sogar deutlich wahrscheinlicher als die von HIV oder HCV: bei einer perkutanen Nadelstichverletzung liegt das Risiko bei 30 % (HCV ca. 2-8 %, HIV ca. 0,3 %).

Bei immunkompetenten Erwachsenen geht die HBV-Neuinfektion bei 2-5 % in eine chronische Hepatitis über. Bei HIV-Patienten ist die Wahrscheinlichkeit fünfmal höher. Grund dürfte die Immunsuppression sein, während virale Faktoren wie Höhe der HBV-Virämie oder der Genotyp wohl eher keine Rolle spielen.

Das Hepatitis B-Virus hat mit HIV einige Eigenschaften gemeinsam, obwohl es ein doppelsträngiges DNA-Virus ist. Nach dem Eintritt in den Hepatozyten wird die virale DNA in das Genom der Wirtszelle integriert. Die abgelesene virale RNA wird von der viralen HBV-Polymerase in virale DNA umgeschrieben und in die viralen Proteine transkribiert. Der Schritt der reversen Transkription kann wie bei HIV durch Nukleosidanaloga und Nukleotidanaloga inhibiert werden. Ähnlich wie bei HIV ist durch die Integration in das Wirtsgenom der Hepatozyten und eine Persistenz in latent infizierten Zellen keine Eradikation von HBV möglich.

Die Diagnose einer chronischen Hepatitis B wird bei HIV-infizierten Patienten genauso gestellt wie bei HIV-negativen. Die möglichen Konstellationen der serologischen Testergebnisse zeigt Tabelle 1. Das Screening umfasst HBs-Antigen, Anti-HBs und Anti-HBc. Wenn HBsAg positiv ist, werden zur weiteren Differenzierung HBeAg, anti-HBe und HBV-DNA bestimmt. Es ist umstritten, ob es eine so genannte latente oder okkulte Infektion gibt (kein Nachweis von HbsAg, aber HBV-DNA). Neuere Arbeiten konnten eine solche okkulte Infektion nicht nachweisen. Die Häufigkeit und klinische Bedeutung für koinfizierte Patienten bleibt weiterhin unklar.

Der Verlauf der chronischen Hepatitis B wird durch HIV negativ beeinflusst. Die Mortalität durch unmittelbar mit der Lebererkrankung assoziierte Ereignisse ist etwa 15-mal so groß wie bei HIV-negativen Patienten. Durch die Abnahme der HIV-Mortalität hat die Mortalität lebertypischer Komplikationen zugenommen (Thio 2002, Konopnicki 2005). Zudem ist die Progression der Hepatitis B schneller und das Zirrhose-Risiko erhöht. Trotz dieser ungünstigen Einflüsse durch die HIV-Koinfektion nimmt die Hepatitis B zunächst oft einen milderen Verlauf - und das, obwohl die Virusreplikation gesteigert ist. Ursache für diesen vermeintlichen Widerspruch ist die eingeschränkte zelluläre Immunität, durch die die Virusreplikation zwar zunimmt, die Schädigung der Hepatozyten jedoch gleichzeitig abnimmt. So sind die Transaminasen bei HBV/HIV-koinfizierten Patienten häufig nur gering erhöht, die HBV-DNA dagegen höher als bei Immunkompetenten. Dementsprechend werden im Verlauf trotz der niedrigeren Entzündungsaktivität häufiger Fibrosen und Zirrhosen beobachtet. Dieses Phänomen ist auch aus anderen immunsupprimierten Patientenpopulationen wie z. B. Organtransplantierten bekannt.

Es besteht ein direkter Zusammenhang zwischen dem Ausmaß der Immunsuppression und der Kontrolle der Virusreplikation von HBV: Selbst in Fällen mit scheinbar ausgeheilter Hepatitis B (Anti-HBe positiv, HBV-DNA negativ) sind bei Verschlechterung des Immunsystems Reaktivierungen möglich. Interessanterweise wurden auch vereinzelt Reaktivierungen der Hepatitis B unter Immunrekonstitution nach Einleitung einer HAART beschrieben.

Im Gegensatz zum ungünstigen Einfluss auf den Verlauf der Hepatitis B hat eine HIV/HBV-Koinfektion wohl keinen signifikanten Einfluss auf die HIV-Infektion. Allerdings ist das Risiko einer Hepatotoxizität der HAART etwa dreimal höher. Inwieweit sich die Prognose HBV/HIV-infizierter Patienten durch HAART und HBV-Therapien verändert, ist offen. Aus verschiedenen Analysen lässt sich jedoch schlussfolgern, dass mit einer effektiven Behandlung der Hepatitis B die HBV-assoziierte Mortalität tatsächlich abnimmt (z.B. französische GERMIVIC-Kohorte).

Alle Patienten mit einer HIV-Infektion und negativer Hepatitis B-Serologie sollten unbedingt geimpft werden! Aufgrund der Immunsuppression kann die Impfung allerdings weniger effektiv sein. Etwa 30 % haben eine primäre Non-response (nur 2,5 % bei immunkompetenten Personen). Dies gilt insbesondere für Patienten mit weniger als 500 CD4-Zellen/µl, bei denen die Ansprechrate nur 33 % beträgt. Daher wird empfohlen, dass Patienten mit mehr als 500 CD4-Zellen/µl mit der üblichen Dosis geimpft werden (jeweils 20 µg; Monat 0, 1 und 12), während alle anderen ein intensiveres Schema erhalten sollten (jeweils 20 µg; Monat 0, 1, 2, und die letzte Dosis zwischen Monat 6 und 12). Bei Nichtansprechen (12 Wochen nach einem Impfzyklus überprüfen!) kann die Impfung mit der doppelten Dosis in vier Schritten wiederholt werden (jeweils 40 µg; Monat 0, 1, 6, und 12). Patienten mit weniger als 200 CD4-Zellen/µl, die noch keine antiretrovirale Therapie erhalten, sollten erst nach Einleitung einer ART gegen Hepatitis B immunisiert werden.

Da von den erfolgreich vakzinierten HIV-Patienten pro Jahr etwa 30 % ihre erworbene Immunität verlieren, sollte der anti-HBs-Status einmal jährlich überprüft werden und gegebenenfalls die Impfung aufgefrischt werden (wenn anti-HBs-Titer <100 U/l). Bei Patienten, die nicht erfolgreich immunisiert werden konnten, sollte etwa einmal jährlich ein Screening auf Hepatitis B erfolgen, um eine Neuinfektion rechtzeitig zu erkennen.

HIV/HBV-koinfizierte Patienten, die negativ für Hepatitis A sind, sollten gegen Hepatitis A geimpft werden (Monat 0 und 6), da im Falle einer akuten Hepatitis A schwere oder fulminante Verläufe möglich sind. Bei Patienten, die sowohl für HBV als auch für HAV negativ sind, kann eine Kombinationsimpfung verwendet werden (Monat 0, 1 und 6).

Ein Aufklärungsgespräch über Maßnahmen der Prävention (Safer-Sex, Vermeidung von Needle-Sharing usw.) sowie Empfehlungen zur Verhinderung einer Progression der Lebererkrankung sollte selbstverständlich sein. Diese sind die Vermeidung von Alkohol, Nikotin (umstritten) oder pflanzlichen Medikamenten, die hepatotoxisch sein können. Hepatotoxische Medikamente (z. B. tuberkulostatische Therapie) sollten mit entsprechender Vorsicht gegeben werden.

Neugeborene von Patientinnen mit einer chronischen Hepatitis B sollten Hepatitis B-Immunglobulin und eine aktive Immunisierung erhalten.

Aufgrund der eingeschränkten Immunfunktion bei Koinfizierten ist die Behandlung der chronischen Hepatitis B problematisch. Eine Eradikation von HBV scheint aufgrund der Viruspersistenz in latent infizierten Zellen nicht möglich. Ein Verlust des HBsAg mit Bildung von protektiven Anti-HBs-Antikörpern ist ebenfalls kaum zu erreichen. Realistische Therapieziele sind daher eine Serokonversion von HBeAg zu anti-HBe und die damit verbundene Suppression der HBV-DNA, eine Normalisierung der Transaminasen und die Verbesserung der Leberhistologie. Die Reduktion des Transmissionrisikos und möglicherweise der HAART-assoziierten Hepatotoxizität sind weitere potentielle Nutzen. Wie oben erwähnt, ist davon auszugehen, dass bei einer effektiven Hemmung der HBV-Replikation auch die HBV-assoziierte Mortalität abnimmt.

Zu Verfügung stehen Nukleosidanaloga, Nukleotidanaloga und Interferon (siehe Tabelle 2). Da einige Nukleos(t)ide gleichzeitig gegen HIV wirken, werden HBV-wirksame Medikamente fast immer als Bestandteil der HAART eingesetzt, es sei denn, dass keine Behandlung der HIV-Infektion erforderlich ist. Gleichzeitig gegen HIV und HBV wirken 3TC, FTC und Tenofovir. Nur gegen HBV wirken Adefovir, Entecavir und Telbivudin. Interferon, das bei der HBV-Monoinfektion als Standardtherapie gelten kann, spielt bei HBV/HIV-Koinfektion kaum eine Rolle.

Die antivirale Potenz – gemessen an der Reduktion der HBV-Replikation nach einem Jahr – kann in etwa so gewichtet werden: Entecavir > Telbivudin > Tenofovir > 3TC > Adefovir > FTC. Dabei lässt sich mit Entecavir eine Reduktion der HBV-Replikation um 7 Logstufen, mit Tenofovir um 6, mit 3TC um 5 und mit FTC um 3 Logstufen erreichen. Derzeit haben diese Unterschiede noch keinen Niederschlag in den Therapieempfehlungen gefunden, da unklar ist, ob ihnen eine klinische Relevanz zukommt.

Ein großes Problem ist die mögliche Resistenzentwicklung. So wird bei einer 3TC-Monotherapie eine Mutation im YMDD-Locus des Polymerase-Gens selektiert, die bei mindestens 20 % pro Jahr auftreten kann (bei Mutationen an dieser Stelle kann ähnlich wie bei der Pre-core-Mutante die Bildung von HBeAg unterbleiben.). Zwischen 3TC, FTC, Entecavir und Telbivudin bestehen dabei mögliche Kreuzresistenzen, die teilweise durch eine Dosiserhöhung kompensiert werden können (z. B. wird Entecavir nach 3TC-Vorbehandlung höher dosiert). Adefovir und Tenofovir als Nukleotidanaloga haben dagegen andere Resistenzmechanismen und wirken auch noch nach Versagen der Nukleosidanaloga. Tenofovir scheint sogar noch nach Versagen einer Therapie mit Adefovir aktiv zu sein.

Möglicherweise kann eine Kombination von zwei HBV-wirksamen Medikamenten die Resistenzentwicklung hinauszögern oder gar verhindern. In kleinen Fallserien wurde bislang keine Entstehung von Resistenzen beschrieben, wenn ein Nukleosid- mit einem Nukleotidanalogon kombiniert wurde. Allerdings gibt es bislang keinen Nachweis dafür, dass eine Kombinationstherapie einen Vorteil in bezug auf die Wirksamkeit bringt. Wegen der potentiellen Nutzen und Erfahrungen aus der HIV-Therapie wird derzeit dennoch eine Kombinationstherapie empfohlen.

Die erforderliche Behandlungsdauer der Hepatitis B ist unklar. Da in aller Regel nicht von einer Eradikation auszugehen ist, ist vermutlich ähnlich wie bei HIV eine kontinuierliche Suppression erforderlich. Bei HIV/HBV-Koinfektion ist meist ohnehin eine kontinuierliche Behandlung der HIV-Infektion notwendig, so dass HBV-wirksame Medikamente dauerhaft in die HAART integriert werden.

Wenn HBV-wirksame Medikamente abgesetzt werden, kann das klinische Bild einer akuten Hepatitis auftreten. Dies kann bis zu fatalem Leberversagen führen. Jede Therapiepause bei einem HBV/HIV-koinfizierten Patienten muss daher sehr sorgfältig überlegt werden. Bei Wirkungsverlust eines HBV-Medikamentes kann es abgesetzt werden. In dieser Situation ist keine klinische Verschlechterung der Hepatitis zu erwarten.

Es ist zu bedenken, dass die Dosis aller eingesetzten Nukleos(t)idanaloga bei Niereninsuffizienz angepasst werden muss.

Interferon könnte die bevorzugte Therapieform in einer umschriebenen Gruppe von koinfizierten Patienten sein. Diese benötigen keine HAART und haben Marker für ein günstiges Therapieansprechen auf Interferon: Hohe CD4-Zellzahl, positivees HBeAg, erhöhte ALT, niedrige HBV-DNA. Die Behandlung mit Interferon ist aufgrund der Nebenwirkungen deutlich limitiert (siehe Kapitel Hepatitis C und Medikamenten-Teil). Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung ist Interferon kontraindiziert, und bei fortgeschrittener Lebererkrankung sollte es mit entsprechender Vorsicht eingesetzt werden.

Als Alternative zur medikamentösen Therapie ist bei Leberzirrhose auch an eine Organtransplantation zu denken (siehe das entspr. Kapitel).

Tabelle 2: Medikamente für die chronische Hepatitis B bei HIV/HBV-koinfizierten Patienten

Grundsätzlich ist aufgrund beschleunigter Progression und erhöhter Mortalität bei jedem koinfizierten Patienten eine Behandlung zu erwägen. Sie ist nach den aktuellen Empfehlungen (Alberti 2005, Soriano 2005, Brook 2005) sinnvoll bei:

• ALT kontinuierlich > 2fache des Normalwerts (hohe Werte vor Behandlung korrelieren mit einem besseren Ansprechen auf Interferon und 3TC)
• HBeAg positiv
• HBV-DNA > 20.000 IU/mL, wenn HBeAg positiv
  HBV-DNA > 2.000 IU/mL, wenn HBeAg negativ
  (der optimale Grenzwert ist nicht genau definiert; 20.000 IU entsprechen abhängig vom verwendeten Test etwa 10.000 Kopien/ml)
• Bioptischer Nachweis von Leberfibrose o. signifikanter Entzündungsreaktion

Die Indikation wird derzeit nur anhand der serologischen Marker auch ohne Vorliegen einer Leberbiopsie gestellt. Zur Erfassung des Fibrosegrades der Leber stehen mittlerweile verschiedene nicht-invasive Verfahren zur Verfügung. Von besonderer Bedeutung ist das Fibroscan-System, bei dem mittels einer modifizierten Ultraschalltechnik (Transelastographie) die Lebersteifheit als Maß für die Leberfibrose bestimmt wird. Möglicherweise wird daher dem Fibrosegrad künftig eine größere Rolle bei der Indikationsstellung zukommen. Die Bedeutung einer Leberbiopsie wird dagegen abnehmen. Sie wird gemäß den aktuellen Konsensusempfehlungen besonders für gesunde Carrier empfohlen (HBsAg positiv, aber keine anderen Marker einer Replikation).

Unter den Klassifikationssystemen des Fibrosestadiums ist in Europa der METAVIR-Score verbreitet (0 = keine Fibrose, 1 = portale Fibrose ohne Septen, 2 = wenige Septen, 3 = zahlreiche Septen ohne Zirrhose, 4 = Zirrhose). Die Aktivität der Hepatitis wird anhand der Intensität von nekroinflammatorischen Läsionen eingestuft (A0 = keine, A1 = milde, A2 = moderate, A3 = ausgeprägte Aktivität).

Für verschiedene Situationen gibt es unverbindliche Therapieempfehlungen (Abb. 1 und 2). Dabei ist unbedingt zu bedenken, dass die Effektivität der HIV-Therapie nicht aufs Spiel gesetzt werden sollte. Das bedeutet, dass die HIV/HBV-wirksamen Substanzen 3TC, FTC und Tenofovir immer mit weiteren HIV-wirksamen Substanzen kombiniert werden müssen. Die anderen Substanzen (Adefovir, Entecavir, Telbivudin) sind dagegen nicht gegen HIV, sondern nur gegen HBV wirksam und dürfen nicht als Bestandteil der HAART angesehen werden.

Entscheidend ist daher, ob gleichzeitig eine HAART-Indikation vorliegt:

• Bei Patienten ohne HAART-Indikation sollten Substanzen ohne HIV-Aktivität verwendet werden (z. B. Adefovir, Entecavir, Telbivudin oder Interferon; siehe Abbildung 1). 3TC, FTC und Tenofovir sind dagegen zu vermeiden.
• Bei Patienten mit HAART-Indikation sollten immer Medikamente in die Kombination integriert werden, die gegen beide Viren wirken (Abbildung 2). So bietet sich bei unbehandelten Patienten, die mit einer HAART beginnen, ein Nuke-Backbone aus Tenofovir+FTC/3TC an.

Eine Normalisierung der Transaminasen und eine signifikante Reduktion der HBV-DNA werden anfänglich nahezu immer erreicht. ALT-Werte korrelieren jedoch nicht gut mit der entzündlichen Aktivität und werden von zahlreichen anderen Faktoren wie Hepatotoxizität der HAART oder anderer Medikamente, Alkohol und Immunrekonstitution beeinflusst. Daher ist ihre Bedeutung für die Kontrolle des Therapieerfolgs gering. Eine HBeAg-Serokonversion kann bei etwa 25 % der Patienten erreicht werden. Ein HBsAg-Verlust wird nach einjähriger Interferontherapie lediglich bei 5-10 % der Patienten beobachtet, bei Patienten mit Nukleosidanaloga-Therapie noch seltener.

Die Behandlung einer akuten Hepatitis B wird aktuell nicht empfohlen, weil die Wahrscheinlichkeit einer Ausheilung groß ist (auch wenn sie geringer als bei HIV-negativen Patienten ist) und derzeit keine ausreichenden Daten zu einem solchen Vorgehen vorliegen (z. B. Gefahr der raschen Resistenzentwicklung bei früher Therapie mit dann fehlenden Optionen).

1. Alberti A, Clumeck N, Collins S, et al. Short statement of the first European Consensus Conference on the treatment of chronic hepatitis B and C in HIV co-infected patients. J Hepatol 2005; 42:615-624. http://amedeo.com/lit.php?id=15916745
2. Brook MG, Gilson R, Wilkins EL, et al. BHIVA Guidelines on HIV and chronic hepatitis: coinfection with HIV and hepatitis B virus infection. HIV Medicine 2005, 6 Supp. 2:84-95. http://amedeo.com/lit.php?id=16011538
3. Konopnicki D, Mocroft A, de Wit S, et al. Hepatitis B and HIV: prevalence, AIDS progression, response to highly active antiretroviral therapy and increased mortality in the EuroSIDA cohort. AIDS 2005; 19:593-601. http://amedeo.com/lit.php?id=15802978
4. Soriano V, Puoti M, Bonacini M, et al. Care of patients with chronic hepatitis B and HIV co-infection: recommendations from an HIV-HBV international panel. AIDS 2005, 19:221-240. http://amedeo.com/lit.php?id=15718833
5. Thio CL, Seaberg EC, Skolasky R Jr, et al.; Multicenter AIDS Cohort Study. HIV-1, hepatitis B virus, and risk of liver-related mortality in the Multicenter Cohort Study (MACS). Lancet 2002; 360:1921-6. http://amedeo.com/lit.php?id=12493258